Emoglobina-immagine: KDS12025 migliora la decomposizione dell’emoglobina in H2O2, riduce lo stress ossidativo, ripristina la salute degli astrociti e dei neuroni e preserva la memoria e la funzione motoria, trasformando un circolo vizioso in uno virtuoso. Crediti: Institute for Basic Science.
È stato ora scoperto che l‘emoglobina, da tempo celebrata per il suo ruolo di trasportatore di ossigeno nei globuli rossi, svolge un ruolo antiossidante trascurato, ma potenzialmente rivoluzionario, nel cervello.
Nelle malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il Parkinson, l’Alzheimer e l’invecchiamento, le cellule cerebrali subiscono danni incessanti causati dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) aberranti (o eccessive). Per decenni, gli scienziati hanno cercato di neutralizzare le ROS con farmaci antiossidanti, ma la maggior parte ha fallito: non riuscivano a penetrare efficacemente nel cervello, erano instabili o danneggiavano indiscriminatamente le cellule sane.
Questo nuovo studio, guidato dal Direttore C. Justin Lee del Center for Cognition and Sociality dell’Institute for Basic Science (IBS) di Daejeon, in Corea del Sud, si è prefissato di identificare le difese del cervello contro una forma particolarmente dannosa di ROS: il perossido di idrogeno (H2O2 ).
Lo studio è stato pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy.
Utilizzando tecniche avanzate di imaging e analisi molecolare, il team ha scoperto che l’emoglobina è presente nel nucleolo degli astrociti (cellule cerebrali a forma di stella fondamentali per il supporto neuronale), dove agisce come una “pseudoperossidasi”, scomponendo l’H 2 O 2 in acqua innocua.
“La chiave era scoprire il potenziale antiossidante dell’emoglobina nel cervello e progettare un composto innovativo in grado di potenziarlo selettivamente. Potenziando un meccanismo di difesa naturale anziché introdurre un antiossidante esterno, abbiamo ottenuto una protezione forte e duratura in diversi modelli di malattia associati allo stress ossidativo“, ha affermato il primo autore, il Dott. Won Woojin.
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Il team ha sviluppato KDS12025, una piccola molecola idrosolubile in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. KDS12025 si lega al centro eme dell’emoglobina e ne aumenta la capacità di scomporre l’H₂O₂ di quasi 100 volte, senza compromettere la sua normale funzione di trasporto dell’ossigeno.
In condizioni simili a quelle della malattia negli astrociti, KDS12025 ha ridotto drasticamente i livelli dannosi di H 2 O 2. Nei modelli murini, la somministrazione orale tramite acqua potabile ha protetto i neuroni, calmato gli astrociti reattivi e ripristinato la funzione cerebrale.
Nei modelli animali, la somministrazione orale attraverso l’acqua potabile ha soppresso la morte neuronale, normalizzato gli astrociti reattivi e ripristinato la funzionalità cerebrale. I topi modello di SLA hanno mostrato un’insorgenza ritardata della malattia e hanno vissuto più di quattro settimane in più rispetto ai controlli non trattati.
Nei modelli di Parkinson, KDS12025 ha ripristinato la funzione motoria, mentre nei modelli di Alzheimer ha recuperato le capacità mnemoniche. Nei topi anziani, il trattamento ha prolungato la durata media della vita dai tipici due anni fino a tre anni. Il farmaco ha anche alleviato l’infiammazione e il danno articolare in un modello di artrite reumatoide.
Lo studio ha anche scoperto un circolo vizioso dannoso: l’eccesso di H₂O₂ riduce l’emoglobina astrocitaria, indebolendo le difese antiossidanti naturali del cervello e accelerando la degenerazione. Aumentando i livelli e l’attività dell’emoglobina, KDS12025 ha invertito questa tendenza, riducendo lo stress ossidativo, preservando i neuroni e mantenendo una sana funzionalità cerebrale.
Immmagine: (in alto) l’emoglobina è presente nel nucleolo degli astrociti. Quando l’emoglobina astrocitaria viene inibita, KDS12025 perde il suo effetto, confermando che l’azione antiossidante del farmaco è mediata dall’emoglobina astrocitaria. (In basso) Nei topi affetti da Alzheimer, gli astrociti (in verde, GFAP) sono atrofizzati e l’emoglobina (in viola, Hbβ) è ridotta, mentre il trattamento con KDS12025 ripristina la morfologia degli astrociti e l’espressione dell’emoglobina. Crediti: Institute for Basic Science
Nessun trattamento precedente aveva preso di mira l’emoglobina astrocitica come sistema antiossidante, né aveva dimostrato effetti protettivi così ampi.
“Si tratta di un importante passo avanti nella lotta contro le malattie neurodegenerative. Potenziando l’emoglobina cerebrale per combattere lo stress ossidativo, stiamo aprendo una strada terapeutica completamente nuova”, ha affermato il Direttore Lee.
Il team ora intende approfondire lo studio dei ruoli distinti dell’α- e β-globina nel cervello, perfezionare i derivati del KDS12025 per un potenziale utilizzo umano ed esplorare le sue applicazioni in altri disturbi causati dallo stress ossidativo.
Questo lavoro trasforma l’emoglobina da un familiare trasportatore di ossigeno in un sistema di difesa antiossidante di precisione per il cervello. Segna un potenziale cambio di paradigma nel modo in cui gli scienziati affrontano le malattie neurodegenerative, il declino legato all’età e le condizioni autoimmuni.
Fonte: Medicalxpress