Sclerosi multipla-immagine: nei topi in fase di sviluppo, i neuroni CUX2 privi di un enzima di riparazione del DNA soccombono al danno al DNA. Le cellule sono mostrate in blu; il danno al DNA in verde; e le cellule morenti in rosso. Gli stessi neuroni muoiono nella sclerosi multipla, poiché l’infiammazione causata dalla malattia provoca un danno al DNA eccessivo. Crediti: Fancy Lab / UCSF
Per decenni, la ricerca sulla sclerosi multipla si è concentrata sulla mielina, la guaina isolante che riveste le fibre nervose del cervello. Gli scienziati hanno prestato meno attenzione a un altro fenomeno che si stava verificando in parallelo: i neuroni della corteccia cerebrale, sede del pensiero superiore e delle funzioni cognitive, stavano morendo silenziosamente.
Un team guidato dall’Università della California a San Francisco, dall’Università di Cambridge e dal Cedars-Sinai Medical Center ha ora ricondotto questa perdita a un’alterazione del DNA dei neuroni, causata dall’infiammazione che invade il cervello. Questa scoperta contribuisce a spiegare perché le scansioni cerebrali delle persone affette da sclerosi multipla rivelano danni non solo alla sostanza bianca, ovvero le connessioni neurali del cervello, ma anche alla sostanza grigia, e indica una nuova direzione per la ricerca in questo campo.
“È ormai chiaro che, oltre a promuovere la rimielinizzazione nella sclerosi multipla progressiva, è essenziale trovare il modo di proteggere direttamente i neuroni della sostanza grigia”, ha affermato Steve Fancy, Ph.D., DVM, Professore presso l’UCSF Weill Institute for Neurosciences. Fancy è coautore corrispondente di due articoli pubblicati nello stesso numero di Nature.
“Ora possiamo individuare un meccanismo che spiega la perdita di questi neuroni vulnerabili nel cervello – il danno al DNA – e iniziare a combattere la sclerosi multipla su un fronte completamente nuovo“.
In che modo la materia bianca e la materia grigia differiscono?
La sclerosi multipla viene in genere diagnosticata quando i medici riscontrano lesioni nella sostanza bianca del cervello, ricca di mielina, tramite risonanza magnetica. La sostanza bianca è composta dai nervi che collegano le cellule cerebrali e appare bianca nelle immagini di risonanza magnetica.
Anche la sostanza grigia del cervello, che ospita i “corpi” delle cellule cerebrali, può presentare lesioni da sclerosi multipla, soprattutto negli strati più esterni. Queste lesioni sono meno comuni e più difficili da individuare con una risonanza magnetica cerebrale, ma sono un segno di sclerosi multipla cronica e invalidante.
Monitoraggio dei neuroni vulnerabili durante lo sviluppo
Gli scienziati volevano saperne di più sui neuroni che morivano in queste lesioni della sostanza grigia, che esprimono un gene chiamato CUX2. Nel primo studio, hanno esaminato i cervelli di topi in via di sviluppo per capire come nascono i neuroni CUX2. Questo processo avviene nelle prime fasi della vita, quando il cervello cresce rapidamente, sottoponendo le cellule a uno stress enorme.
Le cellule si affidavano a un meccanismo per riparare il loro DNA mentre si moltiplicavano rapidamente, si diffondevano nelle zone più remote del cervello e si connettevano tra loro. Questo meccanismo dipende da un gene di risposta allo stress chiamato ATF4, che mantiene intatti i cromosomi. Quando il team ha rimosso ATF4, i neuroni in crescita presentavano numerosi danni al DNA, il che ha impedito la formazione della parte frontale del cervello.
“Abbiamo osservato che solo un sottoinsieme dei suoi neuroni era vulnerabile ai danni al DNA”, ha affermato Fancy. “E l’ATF4 è al centro della strategia di sopravvivenza”.
Quando l’infiammazione sovraccarica i sistemi di riparazione
Nel secondo studio, il team ha riscontrato danni al DNA nelle lesioni della sostanza grigia di persone affette da sclerosi multipla, che interessavano gli stessi neuroni.
Nei modelli murini di sclerosi multipla, i ricercatori hanno osservato che l’infiammazione innescava reazioni chimiche che danneggiavano il DNA nei neuroni CUX2. I sistemi di riparazione che proteggono questi neuroni dallo stress dello sviluppo non riuscivano più a far fronte al danno, causando danni cerebrali.
Nel loro insieme, i due studi delineano il modo naturale in cui i neuroni degli strati più esterni del cervello affrontano i danni al DNA e come questo sistema si altera nella sclerosi multipla.
“I neuroni CUX2 sono come un ‘canarino nella miniera di carbone’ per il cervello colpito dalla sclerosi multipla“, ha affermato David Rowitch, MD, Ph.D., viceDirettore della ricerca presso il Guerin Children’s Hospital, Professore di pediatria all’Università di Cambridge e coautore corrispondente. “Se riusciamo a proteggere questi neuroni, potremmo essere in grado di contenere il danno prima che la malattia progredisca”.
Fonte: Natura