SLA-immagine: la riespressione di ISL1 e LHX3 determina cambiamenti specifici del sottotipo del motoneurone nell’espressione genica. Crediti: Nature Neuroscience
All’inizio, nemmeno il ricercatore post-dottorato Hynek Wichterle pensava che la sua idea di rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) avesse una possibilità.
“Quando Hynek ha proposto questa soluzione, ho pensato che non avrebbe mai funzionato e che forse era una piccola perdita di tempo”, afferma Emily Lowry, ora co-Direttrice con Wichterle del Project ALS Therapeutics Core presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University.
L’idea in sé era semplice. Poiché l’invecchiamento è spesso il fattore scatenante di molte malattie neurodegenerative, tra cui la SLA, Wichterle pensò che riportare i neuroni vulnerabili a uno stato più giovanile avrebbe potuto renderli più resilienti all’aggressione della malattia e rallentarne la progressione.
Sebbene Lowry fosse inizialmente scettica, prese in mano il progetto e i suoi primi risultati non solo dissiparono i suoi dubbi, ma iniziarono a convincere anche altri scettici.
Le ultime scoperte di Lowry e Wichterle dimostrano chiaramente che la terapia di ringiovanimento ha un potenziale reale. Nel loro studio pubblicato su Nature Neuroscience, condotto su topi affetti da SLA, una terapia genica rivitalizzante creata dai ricercatori ha riportato i neuroni degli animali a uno stato più giovanile, rendendoli più resistenti ai danni causati dalla SLA e ritardando l’insorgenza dei sintomi della malattia.
“È la prima volta che i motoneuroni vengono ringiovaniti in qualche modo”, afferma Wichterle, co-Direttore del Motor Neuron Center della Columbia University e Professore di patologia e biologia cellulare. “I risultati forniscono una prova convincente che possiamo riportare i neuroni adulti a uno stato più immaturo senza comprometterne la normale funzionalità”.
Sebbene permangano delle sfide nello sviluppo di una terapia ringiovanente per i pazienti umani, Lowry afferma: “La nostra speranza è che questo lavoro apra le porte a future terapie per le malattie neurodegenerative legate all’età“.
Resilienza giovanile
La SLA, come molte malattie neurodegenerative, colpisce tipicamente gli adulti dopo la mezza età, con la maggior parte dei casi diagnosticati tra i 55 e i 75 anni. La malattia colpisce i motoneuroni del midollo spinale che controllano la maggior parte dei muscoli del corpo. Con la morte dei motoneuroni, i pazienti perdono progressivamente la capacità di muovere braccia e gambe, parlare e respirare senza assistenza meccanica.
“Sappiamo che anche nelle persone nate con mutazioni che causano quasi sempre la SLA, i motoneuroni non degenerano per diversi decenni“, afferma Wichterle. “È la prova più diretta che il giovane motoneurone è molto più resiliente di fronte alla malattia”.
Altri studi hanno ringiovanito con successo vari tipi di cellule provenienti da altri tessuti con un cocktail di quattro proteine chiamate fattori di riprogrammazione di Yamanaka. Questi fattori vengono spesso utilizzati per convertire cellule completamente mature in cellule staminali pluripotenti, simili alle prime cellule di un embrione. Tuttavia, questo tipo di terapia di ringiovanimento presenta potenziali svantaggi. Se ringiovaniti eccessivamente, i neuroni potrebbero diventare troppo giovani per svolgere le funzioni essenziali delle cellule adulte mature.
“Se ciò accadesse ai motoneuroni, potrebbe causare la paralisi“, afferma Lowry.
Un approccio diverso al ringiovanimento cellulare
Il trucco, hanno scoperto Wichterle e Lowry, è quello di ringiovanire con fattori che i neuroni utilizzano normalmente nel loro sviluppo.
“Ci siamo chiesti: e se tornassimo indietro nel tempo, nello sviluppo normale di un motoneurone, per renderlo un po’ più giovane?“, afferma Lowry. “Volevamo motoneuroni più simili a quelli degli adolescenti che a quelli degli embrioni.”
Wichterle e Lowry hanno esaminato più da vicino il modo in cui si sviluppano i motoneuroni e hanno scoperto che quando i motoneuroni nascono, vengono attivati due fattori di trascrizione che aiutano a coreografare l’attività di decine e decine di geni mentre i neuroni continuano a svilupparsi.
I ricercatori hanno scoperto che la riattivazione di questi due fattori (ISL1 e LHX3) nei neuroni maturi potrebbe ripristinare parte di questo programma giovanile, sufficiente a placare i sintomi della SLA nei topi adulti senza compromettere i normali motoneuroni.
Tradurre per i pazienti
La strategia ideata da Wichterle e Lowry per attivare i due fattori nei topi utilizza un virus per trasmettere i geni ai motoneuroni degli animali. Il sistema virale, sviluppato nel laboratorio di Wichterle dalla ricercatrice post-dottorato Tulsi Patel, ora Professoressa associata alla Rutgers University, è stato essenziale per consentire ai ricercatori di trasmettere i geni specificamente ai motoneuroni vulnerabili alla SLA.
Una strategia simile è possibile per le persone, ma presenta notevoli ostacoli.
Wichterle e Lowry stanno invece dedicando gran parte dei loro sforzi a comprendere come i due fattori ringiovaniscano i neuroni maturi e ne ripristinino la resilienza.
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“I due fattori controllano circa 200 altri geni nei motoneuroni, ma è possibile che solo uno o due di questi geni siano sufficienti e possano essere presi di mira con un farmaco”, afferma Lowry. “Stiamo valutando tutte le possibilità in questo momento.”
I ricercatori sperano anche di scoprire un meccanismo che possa funzionare in altri tipi di cellule colpite da altre malattie neurodegenerative legate all’età, come il Parkinson e l’Alzheimer, caratterizzate da aggregati tossici.
Come dice Lowry, “Tutti cercano la fontana della giovinezza”.
Fonte:Nature Neuroscience