Rabdomiosarcoma-immagine credit public domain.
Il rabdomiosarcoma (RMS) rappresenta fino al 10% dei tumori infantili e quasi la metà dei sarcomi dei tessuti molli pediatrici. Sebbene le terapie multimodali abbiano migliorato i risultati nei pazienti a basso e intermedio rischio, i casi ad alto rischio o metastatici presentano ancora bassi tassi di sopravvivenza, inferiori al 30%. I trattamenti esistenti sono spesso tossici e limitati dalla farmacoresistenza.
Il rabdomiosarcoma (RMS) è il sarcoma dei tessuti molli più comune nei bambini e occupa una posizione fondamentale tra le neoplasie pediatriche. Con un’incidenza di circa 4,5 casi per milione di bambini, il RMS rappresenta il 5%-10% di tutti i tumori pediatrici e il 45% dei sarcomi dei tessuti molli.
Il rabdomiosarcoma embrionale (RMS) è altamente eterogeneo e viene classificato in sottotipi istologici distinti, tra cui il rabdomiosarcoma embrionale (ERMS) e il rabdomiosarcoma alveolare (ARMS), ognuno dei quali presenta una patogenesi, una manifestazione clinica e una prognosi uniche. ERMS e ARMS sono i sottotipi predominanti nei bambini. L’ERMS, che spesso si manifesta nella testa, nel collo e nelle regioni genitourinarie, è associato a un tasso di sopravvivenza relativamente favorevole. Al contrario, l’ARMS tende a colpire le estremità o i muscoli del tronco, mostra una maggiore resistenza al trattamento e frequentemente metastatizza ai linfonodi regionali.
Negli ultimi decenni, le strategie di trattamento multidisciplinari hanno migliorato significativamente i risultati per i pazienti con RMS, con tassi di sopravvivenza a 5 anni che raggiungono circa il 70% per i casi a basso rischio e alcuni casi a rischio intermedio. Tuttavia, i pazienti con RMS ad alto rischio e metastatico devono ancora affrontare scarsi risultati terapeutici, spesso con tassi di sopravvivenza a 5 anni inferiori al 30%. Inoltre, le terapie convenzionali sono accompagnate da effetti avversi come la mielosoppressione, che compromettono la qualità della vita dei pazienti e la salute a lungo termine. Inoltre, le risposte eterogenee al trattamento tra i sottotipi, l’emergere della resistenza ai farmaci e la mancanza di biomarcatori affidabili per la prognosi e la previsione del trattamento ostacolano l’implementazione di terapie precise e personalizzate. Queste sfide sottolineano l’urgente necessità di esplorare nuovi agenti terapeutici.
Il Tiostrepton (TST), un composto strutturalmente unico e biologicamente diversificato, isolato per la prima volta negli anni ’50 dallo Streptomyces azureus, è recentemente emerso come un promettente agente antitumorale grazie alla sua capacità unica di inibire i fattori di trascrizione e le vie di segnalazione tumorali. Essendo un antibiotico peptidico contenente zolfo, la sua struttura distintiva gli conferisce un’attività biologica e meccanismi d’azione eccezionali. Nella ricerca oncologica, il TST ha attirato sempre più attenzione grazie al suo potenziale terapeutico. Sulla base di queste sfide, è necessario esplorare i meccanismi terapeutici del Tiostrepton nel rabdomiosarcoma attraverso una ricerca sperimentale completa.
Un team di ricerca dell’Ospedale Pediatrico dell’Università di Medicina di Chongqing, in Cina, ha riportato il 29 giugno 2025 su Pediatric Discovery che il Tiostrepton può sopprimere significativamente la progressione del rabdomiosarcoma prendendo di mira la via di segnalazione PI3K-AKT. Utilizzando lo screening bioinformatico di set di dati GEO e la mappatura della connettività, hanno identificato il Tiostrepton come un candidato ideale per invertire l’espressione genica associata al tumore. Esperimenti di laboratorio hanno confermato la sua capacità di frenare la crescita tumorale sia nelle cellule in coltura che nei modelli animali, fornendo prove precliniche convincenti per il riutilizzo del Tiostrepton come farmaco anti-rabdomiosarcoma.
Lo studio ha combinato l’analisi del trascrittoma e la validazione farmacologica per scoprire i meccanismi antitumorali del Tiostrepton. I ricercatori hanno analizzato i dati di espressione genica di 84 campioni tumorali e 22 campioni muscolari normali, identificando 269 geni conservati espressi in modo differenziale e selezionando il tiostrepton tramite il punteggio della Connectivity Map.
In vitro, il Tiostrepton ha inibito la proliferazione delle cellule RMS in modo dose-dipendente e tempo-dipendente, con valori di IC50 di 4,986–9,764 μmol/L. Ha inoltre bloccato la migrazione e l’invasione, innescato l’arresto del ciclo cellulare G0/G1 e indotto l’apoptosi. In un modello murino di xenotrapianto, il trattamento con Tiostrepton (3,4 mg/mL per quattro settimane) ha ridotto sostanzialmente il volume tumorale senza danneggiare gli organi vitali. Il sequenziamento dell’RNA ha rivelato che il tiostrepton downregolava diversi regolatori oncogenici, tra cui AKT, JAK e CDK, sopprimendo al contempo la via PI3K–AKT. L’aggiunta di un attivatore PI3K ha parzialmente invertito questi effetti, confermando il ruolo centrale della via. Questi risultati posizionano il Tiostreptone come un inibitore multi-meccanicistico che interrompe la sopravvivenza, la segnalazione e la proliferazione delle cellule tumorali.
“I nostri risultati dimostrano che il Tiostreptone esercita effetti antitumorali ad ampio spettro attraverso un duplice meccanismo: inibisce direttamente la sintesi proteica ribosomiale e sopprime l’asse di segnalazione PI3K-AKT. Questo approccio non solo arresta la crescita e l’invasione delle cellule tumorali, ma riduce anche al minimo la tossicità, fattore cruciale per la terapia pediatrica. Dato il suo profilo di sicurezza ben caratterizzato come antibiotico veterinario, il tiostreptone potrebbe essere rapidamente migliorato attraverso test preclinici e adattato per terapie combinate nel rabdomiosarcoma infantile“, dice Professor Xiao-Mao Tian, autore corrispondente.
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La scoperta dell’efficacia del Tiostreptone apre nuove strade per il riutilizzo dei farmaci in oncologia pediatrica. Prendendo di mira la rete di segnalazione PI3K-AKT, un pathway comunemente associato alla resistenza tumorale, il Tiostreptone offre una potenziale strategia per migliorare l’efficacia dei trattamenti esistenti riducendone al contempo gli effetti collaterali. La ricerca futura si concentrerà sulla valutazione di combinazioni sinergiche con mTOR o inibitori dei checkpoint immunitari per superare la resistenza terapeutica. Se convalidati in studi clinici, i regimi a base di Tiostreptone potrebbero diventare un’alternativa economica e sicura per la gestione delle forme aggressive di rabdomiosarcoma, migliorando le prospettive di sopravvivenza per i giovani pazienti in tutto il mondo.