Proteine-immagine: ricercatori dell’EPFL hanno scoperto come la struttura del impacchettamento del DNA nelle cellule determina quali proteine possono interagire con il principale soppressore tumorale p53. Credito EPFEl.
Ogni cellula del nostro corpo trasporta circa due metri di DNA nel suo nucleo, compressi in un volume minuscolo di appena poche centinaia di micrometri cubi, circa un milionesimo di millilitro. La cellula gestisce questo processo avvolgendo i filamenti di DNA attorno a rocchetti proteici. I complessi proteina-DNA sono chiamati nucleosomi e garantiscono la conservazione sicura del DNA.
Ma questo confezionamento nei nucleosomi pone anche una sfida: importanti meccanismi cellulari devono comunque accedere al codice genetico per mantenere le cellule sane e prevenire malattie come il cancro.
Una delle proteine più importanti nelle nostre cellule è la p53, il “guardiano del genoma”. Aiuta a controllare la crescita cellulare, innesca la riparazione del DNA danneggiato e può persino ordinare alle cellule difettose di autodistruggersi.
In molti tumori, p53 è disattivato o dirottato, quindi comprenderne il funzionamento è fondamentale per lo sviluppo di terapie antitumorali. Ma c’è un problema: la maggior parte delle sequenze di DNA bersaglio di p53 sono nascoste all’interno dei nucleosomi, rendendole difficili da raggiungere. Gli scienziati si sono a lungo chiesti come p53 riesca a raggiungere queste sequenze “nascoste” per svolgere il suo compito, e come altre proteine che interagiscono con p53 riescano a trovarlo in questo labirinto di cromatina.
Un nuovo livello di controllo rivelato
Ora, i ricercatori guidati da Nicolas Thomä, titolare della cattedra Paternot in Ricerca sul Cancro presso l’EPFL, hanno scoperto che i nucleosomi agiscono come guardiani dei partner molecolari di p53. Studiando come p53 interagisce con diversi cofattori mentre è legata al DNA nucleosomiale, il team ha svelato un nuovo livello di controllo sull’attività di questa proteina fondamentale.
I ricercatori hanno utilizzato una combinazionhttps://media.nature.com/lw767/magazine-assets/d41586-024-03716-4/d41586-024-03716-4_27715984.jpg?as=webpe di tecniche all’avanguardia, tra cui la criomicroscopia elettronica (cryo-EM), analisi biochimiche e la mappatura dell’intero genoma. Utilizzando questi strumenti, hanno ricostruito il modo in cui p53 si lega ai suoi bersagli del DNA quando questi sono avvolti nei nucleosomi.
Hanno poi testato se due importanti proteine “cofattori” potessero ancora raggiungere p53 quando è legato al DNA nucleosomiale: USP7, che aiuta a stabilizzare p53 e il complesso virale E6-E6AP, che aiuta a degradare p53.
Hanno scoperto che p53 può legarsi al DNA anche quando è avvolto nei nucleosomi, soprattutto ai bordi dove il DNA entra o esce dalla bobina. Ma, cosa ancora più sorprendente, i ricercatori hanno scoperto che USP7 poteva interagire con p53 anche mentre era legato al nucleosoma, formando un complesso stabile che hanno potuto osservare in dettaglio utilizzando la crio-EM.
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Al contrario, E6-E6AP non poteva accedere a p53 quando era legato al DNA nucleosomiale. Ciò significa che la struttura della cromatina stessa consente o impedisce selettivamente a determinate proteine di raggiungere p53, aggiungendo un ulteriore livello di regolazione che va oltre le semplici sequenze genetiche o le interazioni proteina-proteina.
Il lavoro dimostra che la struttura fisica del DNA e il suo impacchettamento nel nucleo influenzano attivamente le interazioni molecolari. Svelando come i nucleosomi possano “controllare” l’accesso a p53, la ricerca apre nuove possibilità nella ricerca sul cancro, che potrebbero orientare future terapie volte a ripristinare o controllare la funzione di p53 nella malattia.