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Gli scienziati hanno scoperto che ambienti a basso contenuto di ossigeno possono proteggere le cellule cerebrali e ripristinare il movimento nei modelli di Parkinson, suggerendo un nuovo percorso terapeutico. L’approccio sfida le ipotesi consolidate sul ruolo dell’ossigeno nella neurodegenerazione. Credito: Stock
L’aria povera di ossigeno ha prevenuto e invertito i sintomi in un modello murino del morbo di Parkinson
Gli scienziati del Broad Institute e del Mass General Brigham hanno scoperto che collocare i topi affetti da una malattia simile al Parkinson in un ambiente povero di ossigeno, simile all’aria del campo base del monte Everest, può proteggere le cellule cerebrali e persino ripristinare la mobilità.
Lo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, indica che nel Parkinson, processi cellulari difettosi causano un accumulo eccessivo di molecole di ossigeno nel cervello. Questo eccesso di ossigeno sembra innescare la neurodegenerazione e limitare l’assunzione di ossigeno può contribuire a rallentare o addirittura invertire i sintomi.
“Il fatto che abbiamo effettivamente assistito a una certa inversione del danno neurologico è davvero entusiasmante”, ha affermato Vamsi Mootha, co-autore senior dello studio, membro dell’istituto del Broad, Professore di biologia dei sistemi e medicina alla Harvard Medical School e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute presso il Dipartimento di Biologia Molecolare del Massachusetts General Hospital (MGH), membro fondatore del sistema sanitario del Massachusetts General Brigham. “Ci dice che esiste una finestra temporale durante la quale alcuni neuroni sono disfunzionali, ma non ancora morti e che possiamo ripristinarne la funzionalità se interveniamo abbastanza presto“.
“I risultati sollevano la possibilità di un paradigma completamente nuovo per affrontare il morbo di Parkinson”, ha aggiunto il co-autore senior Fumito Ichinose, Professore di anestesia William TG Morton presso la Harvard Medical School e il MGH.
Sebbene i risultati siano promettenti, il team sottolinea che è ancora troppo presto per applicarli direttamente alla cura dei pazienti. Avvertono che respirare aria a basso contenuto di ossigeno senza supervisione medica, in particolare a intervalli intermittenti come solo durante il sonno, può essere dannoso e persino accelerare la malattia. Ciononostante, i ricercatori sperano che il loro lavoro possa portare alla messa a punto di farmaci progettati per riprodurre in modo sicuro gli effetti protettivi della carenza di ossigeno.
Lo studio si basa su un decennio di ricerca condotta da Mootha e altri sull’ipossia (la condizione in cui i livelli di ossigeno nel corpo o nei tessuti sono inferiori alla norma) e sulla sua inaspettata capacità di proteggere dai disturbi mitocondriali.
“Abbiamo visto per la prima volta che la carenza di ossigeno poteva alleviare i sintomi cerebrali in alcune malattie rare che colpiscono i mitocondri, come la sindrome di Leigh e l’atassia di Friedreich“, ha affermato Mootha, che dirige l’Acceleratore per l’atassia di Friedreich al Broad. “Ciò ha sollevato la domanda: potrebbe lo stesso valere per malattie neurodegenerative più comuni come il Parkinson?”.
Eizo Marutani, docente di anestesia presso il MGH e la Harvard Medical School, è il primo autore del nuovo articolo.
Un legame di lunga data
Il morbo di Parkinson, che colpisce oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo, causa la progressiva perdita di neuroni nel cervello, causando tremori e rallentamento dei movimenti. I neuroni colpiti dal Parkinson accumulano gradualmente anche aggregati proteici tossici chiamati corpi di Lewy. Alcune prove biochimiche hanno suggerito che questi aggregati interferiscano con la funzione dei mitocondri, le piccole centrali elettriche della cellula che, come Mootha sapeva, erano alterate in altre malattie che potevano essere trattate con l’ipossia.
Inoltre, secondo alcuni aneddoti, le persone affette da Parkinson sembrano stare meglio ad altitudini elevate. E anche i fumatori di lunga data – che presentano livelli elevati di monossido di carbonio, che portano a una minore quantità di ossigeno nei tessuti – sembrano avere un rischio inferiore di sviluppare il Parkinson.
“Sulla base di queste prove, ci siamo interessati molto all’effetto dell’ipossia sul morbo di Parkinson”, ha affermato Ichinose.
Mootha e Ichinose si sono rivolti a un modello murino di Parkinson ben consolidato, in cui agli animali vengono iniettati gruppi di proteine α-sinucleina che innescano la formazione dei corpi di Lewy. I topi sono stati poi divisi in due gruppi: , uno che respirava aria normale (21% di ossigeno) e l’altro alloggiato costantemente in camere con l’11% di ossigeno, una condizione paragonabile a quella di una vita a un’altitudine di circa 4.800 metri.
Un nuovo paradigma per il Parkinson
I risultati sono stati sorprendenti. Tre mesi dopo aver ricevuto iniezioni di proteina α-sinucleina, i topi che respiravano aria normale presentavano alti livelli di corpi di Lewy, neuroni morti e gravi problemi di movimento. I topi che avevano respirato aria povera di ossigeno fin dall’inizio non hanno perso alcun neurone e non hanno mostrato segni di problemi di movimento, nonostante lo sviluppo di abbondanti corpi di Lewy.
“I risultati mostrano che l’ipossia non blocca la formazione dei corpi di Lewy, ma protegge i neuroni dagli effetti dannosi di questi aggregati proteici, suggerendo potenzialmente una nuova modalità di trattamento del Parkinson senza colpire l’α-sinucleina o i corpi di Lewy”, ha affermato Ichinose.
Inoltre, quando l’ipossia è stata introdotta sei settimane dopo l’iniezione, quando i sintomi erano già in fase di comparsa, ha continuato a funzionare. Le capacità motorie dei topi sono migliorate, i loro comportamenti ansiosi sono diminuiti e la perdita di neuroni nel cervello si è arrestata.
Per approfondire il meccanismo sottostante, il team ha analizzato le cellule cerebrali dei topi e ha scoperto che i topi con sintomi del Parkinson presentavano livelli di ossigeno molto più elevati in alcune aree del cervello rispetto ai topi di controllo e a quelli che avevano respirato aria povera di ossigeno. “Questo eccesso di ossigeno”, hanno affermato i ricercatori, “deriva probabilmente da una disfunzione mitocondriale. I mitocondri danneggiati non riescono a utilizzare l’ossigeno in modo efficiente, quindi si accumula fino a livelli dannosi“.
“Un eccesso di ossigeno nel cervello si rivela tossico“, ha affermato Mootha. “Riducendo l’apporto complessivo di ossigeno, stiamo eliminando il carburante per quel danno“.
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Ipossia in una pillola
Sono necessari ulteriori studi prima che i risultati possano essere utilizzati direttamente per trattare il Parkinson. Nel frattempo, Mootha e il suo team stanno sviluppando farmaci “ipossia in pillole” che imitano gli effetti della carenza di ossigeno per trattare potenzialmente i disturbi mitocondriali, e ritengono che un approccio simile potrebbe funzionare per alcune forme di neurodegenerazione.
Sebbene non tutti i modelli neurodegenerativi rispondano all’ipossia, l’approccio ha ora dimostrato successo nei modelli murini di Parkinson, sindrome di Leigh, atassia di Friedreich e invecchiamento accelerato.
“Potrebbe non essere una cura per tutti i tipi di neurodegenerazione”, ha affermato Mootha, “ma è un concetto potente, che potrebbe cambiare il nostro modo di pensare al trattamento di alcune di queste malattie“.
Fonte: Nature Neuroscience