NVG-2089 anticorpo-immagine: un’istologia che mostra l’articolazione della caviglia di un topo quattro giorni dopo aver ricevuto il nuovo trattamento anticorpale, V11 sFc. Crediti: laboratorio Ravetch, Rockefeller University
La terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) prevede l’infusione nei pazienti di anticorpi IgG naturali per il trattamento di patologie autoimmuni. Con origini che risalgono agli anni ’50, le IVIG sono attualmente approvate dalla FDA per quattro patologie, ma sono ampiamente prescritte off-label per il trattamento di oltre 80 patologie aggiuntive, poiché spesso sono l’unico farmaco in grado di avere un impatto su queste patologie.
Ma le IVIG presentano gravi carenze. Il trattamento può richiedere infusioni di grandi volumi e della durata di diverse ore, più volte al mese, il costo è esorbitante e, poiché gli anticorpi provengono da plasma umano donato, si verificano frequenti carenze di approvvigionamento.
Ora gli scienziati del Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology della Rockefeller University hanno sfruttato la scoperta di meccanismi precedentemente sconosciuti in un percorso antinfiammatorio per sviluppare un potente miglioramento: un anticorpo ingegnerizzato che fornisce l’efficacia delle IVIG a una frazione della dose nei topi e può essere sintetizzato senza bisogno di plasma umano.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science.
“Abbiamo scoperto che potenziando il legame di una determinata coppia di recettori possiamo ridurre significativamente la dose ottenendo comunque lo stesso effetto“, afferma il primo autore Andrew Jones, ricercatore associato nel laboratorio guidato da Jeffrey Ravetch.
Questi progressi si basano su precedenti ricerche di laboratorio che hanno già portato allo sviluppo di una molecola 10 volte più potente delle IVIG, attualmente in fase 2 di sperimentazione clinica presso l’azienda biotecnologica Nuvig, di cui Ravetch è co-fondatore. I risultati attuali migliorano notevolmente quella molecola.
40 anni di ricerca
I risultati si basano su 40 anni di ricerca nel laboratorio di Ravetch sui recettori Fc, una famiglia di proteine presenti sulla superficie di quasi tutte le cellule immunitarie a cui si legano gli anticorpi per coordinare le risposte effettrici del sistema immunitario. L’anticorpo sierico più comune è l’immunoglobulina G (IgG), che rappresenta il 75% della forza anti-infettiva presente nel sangue ed è il componente chiave delle IVIG.
Il lavoro sulle proprietà antinfiammatorie delle IVIG è iniziato circa 25 anni fa, quando Ravetch scoprì che una piccola frazione di IgG sieriche presenti nelle IVIG presentava una modifica naturale: una modifica dello zucchero chiamata sialilazione, che le conferiva le proprietà antinfiammatorie.
Studi successivi nel suo laboratorio hanno identificato due componenti aggiuntivi necessari per innescare una risposta antinfiammatoria da parte delle IVIG: un recettore Fc inibitorio chiamato FcγRIIB e una lectina (una proteina legante i carboidrati) chiamata DC-SIGN. Queste intuizioni li hanno portati a sviluppare il farmaco attualmente in fase 2 di sperimentazione clinica, ora noto come NVG-2089, che è 10 volte più potente delle IVIG nel sopprimere l’infiammazione autoimmune.
“Questi erano gli elementi che avevamo individuato“, afferma Ravetch. “La domanda era: come interagiscono questi tre componenti per mediare l’attività antinfiammatoria? Questo è il lavoro che abbiamo intrapreso per lo studio attuale“.
Quel lavoro precedente era stato condotto anche studiando l’attività delle IVIG nei topi con recettori Fc nativi, non umani. Da allora, Ravetch ha sviluppato topi che esprimono recettori Fc umani.
“Pensavamo di poter potenzialmente sviluppare una IVIG terapeutica di nuova generazione se avessimo compreso meglio come funziona specificatamente sulle cellule che esprimono i recettori Fc umani“, afferma Jones.
Accensione
Per comprendere come questi componenti si uniscono per mediare l’attività delle IVIG, i ricercatori hanno condotto numerosi esperimenti in vitro, testando diversi scenari di attivazione e interazione.
“Abbiamo scoperto che il recettore FcγRIIB di tipo 1 e il corecettore DC-SIGN di tipo 2 si legano tra loro sulla superficie cellulare, e questo sembra essere importante per l’effetto antinfiammatorio delle IgG“, afferma Jones. “Si tratta di una configurazione innovativa che non avevamo mai visto prima. Riteniamo che, quando si legano, aumentino la capacità dell’anticorpo IgG sialilato di innescare la cascata di segnalazione antinfiammatoria“.
Successivamente, hanno ingegnerizzato una IgG espressa in modo ricombinante per potenziare il legame con questi recettori e l’hanno infusa in topi con recettori Fc umani in cui era stata indotta l’artrite (ovvero iniettata con siero isolato da un topo con artrite spontanea). Un gruppo simile di topi artritici è stato trattato con l’infusione convenzionale di IVIG.
Entrambi i gruppi hanno tratto beneficio dall’infusione, riscontrando una riduzione del gonfiore articolare. Tuttavia, le dosi erano notevolmente diverse: per ottenere lo stesso effetto di una dose della nuova molecola, è stata necessaria una dose 100 volte superiore di IVIG.
“Si tratta di una differenza davvero sostanziale e sono diversi i fattori che la rendono importante. Innanzitutto, questa nuova molecola è una proteina ricombinante che possiamo produrre in vitro, quindi non deve necessariamente provenire dal plasma umano. Questo è un enorme vantaggio“, afferma Ravetch. “E poi ci sono le numerose malattie autoimmuni che attualmente non vengono trattate con le immunoglobuline per via endovenosa perché non abbiamo ancora raggiunto il dosaggio corretto. Con un prodotto ad altissima potenza, è possibile raggiungere il dosaggio corretto ed estenderne l’uso a un maggior numero di malattie autoimmuni”.
Un secondo test ha utilizzato un modello murino per la sclerosi multipla, una malattia autoimmune che causa deterioramento sia cognitivo che motorio. La molecola ha protetto i topi dalla neuroinfiammazione prevenendo la distruzione cellulare e lo ha fatto con la stessa piccola dose.
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In futuro, il laboratorio analizzerà la struttura e la dinamica molecolare dei recettori di tipo 1 e di tipo 2. Nel corso degli anni ne sono stati identificati molti, ma resta da scoprire come si accoppiano e quali siano le loro funzioni.
“Ciò che abbiamo scoperto apre le porte all’esplorazione del modo in cui potrebbero funzionare in diversi percorsi biologici“, afferma Jones. “Perseguiranno anche il potenziale clinico”.
“Al momento, abbiamo ceduto la molecola a Nuvig e loro effettueranno ulteriori test per determinare se vogliono utilizzarla come prodotto clinico“, afferma Ravetch. “Spero di sì. Vogliamo vederla arrivare ai pazienti”.
Fonte: Science