Microbiota intestinale-immagine credito Chiara Vercesi.
“I legami tra microbi intestinali e salute mentale potrebbero portare a sperimentazioni su larga scala di interventi probiotici”, dicono gli autori.
Andrew Moseson ha sofferto di una grave depressione per molti anni. “A volte non riuscivo ad alzarmi dal letto. Ho avuto lunghi periodi di disoccupazione e ho vissuto in macchina per un certo periodo“. Ha lottato per trovare sollievo, ma niente ha funzionato. “Ho provato farmaci, esercizio fisico, volontariato, sostanze psichedeliche. Ho letto libri sulla felicità, sulla depressione“, racconta. “Tutto mi ha aiutato un po’, ma la depressione persisteva”. Poi, nella primavera del 2023, ha scoperto una sperimentazione clinica che gli avrebbe cambiato la vita.
Lo studio era rivolto a persone affette da depressione clinica che, come Moseson, non avevano ottenuto risultati con i farmaci esistenti. Si trattava di un trapianto di microbiota fecale (FMT), in cui le feci di un donatore sano vengono trasferite nel tratto gastrointestinale del ricevente per ripristinare un sano equilibrio della flora batterica intestinale.
La procedura non ha funzionato altrettanto bene per tutti i partecipanti alla sperimentazione, ma per Moseson i risultati sono stati trasformativi e sono arrivati rapidamente. “Nel giro di circa una settimana, ho iniziato a sentirmi meglio”, racconta. “Sentivo come se il mio cervello si fosse rinfrescato”.
Due anni dopo, Moseson sta ancora assumendo i farmaci che gli erano stati prescritti in precedenza. “Il mio medico non vuole che smetta di prendere gli antidepressivi“, dice. “C’è la convinzione che questo trapianto possa migliorare l’efficacia degli antidepressivi“. Qualunque sia il meccanismo, il cambiamento sembra netto. “Mi sento come se fossi guarito”, dice Moseson.
Numerose patologie psichiatriche e neurologiche sono state collegate a disturbi del microbiota intestinale, la comunità di migliaia di miliardi di microrganismi che vivono in simbiosi nel tratto gastrointestinale. Si tratta solo di correlazioni, ma studi sui roditori mostrano prove convincenti di causalità, e altre ricerche sugli animali indicano molteplici vie attraverso cui il microbiota comunica con il cervello.
L’esperienza di Moseson, e altre simili, offrono prove preliminari del fatto che i trattamenti basati sul microbiota possono essere benefici per le persone con disturbi dell’umore, come depressione e ansia. La procedura non deve necessariamente essere un trapianto fecale: buoni risultati sono stati osservati anche con i probiotici (specie o ceppi microbici che hanno un effetto benefico sul microbiota) e la dieta. Ma il funzionamento di questi interventi non è chiaro. Solo con studi clinici su larga scala, che comprendano anche lo studio dei meccanismi, i ricercatori saranno in grado di dire quali microbi funzionano, per quali condizioni e in quali individui e circostanze.
Trapiantare il blues
Lo studio a cui Moseson ha partecipato è stato condotto da Valerie Taylor, psichiatra dell’Università di Calgary in Canada. Taylor si è interessata al microbiota intestinale dopo essere stata contattata da due persone con disturbo bipolare. “Erano molto malate da molto tempo e niente aveva funzionato; entrambe avevano assunto antibiotici e i loro sintomi erano cambiati completamente”, racconta Taylor. Le hanno chiesto se ci fosse un collegamento. “Non ne avevo idea, ma volevo scoprirlo”.
In quel periodo, nel 2016, erano appena stati pubblicati due studi che dimostravano che il trasferimento di materiale fecale da una persona affetta da depressione ai roditori provocava negli animali comportamenti simili alla depressione. “È stato davvero interessante”, afferma Taylor. “Non era così che avevamo pensato alla malattia mentale, come qualcosa che può essere trasmesso come si può contrarre il morbillo”.
Uno studio è stato condotto da John Cryan, neurobiologo dell’University College Cork in Irlanda e dai suoi colleghi, che avevano studiato l’influenza del microbiota intestinale in condizioni legate allo stress, come depressione e ansia. Avevano studiato un piccolo campione di persone affette da depressione e avevano scoperto che ospitavano comunità microbiche diverse da quelle delle persone sane. Ma si trattava solo di un’associazione. “Per dimostrare la causalità, volevamo sapere se, se avessimo preso quel microbioma e lo avessimo inserito in un topo sano, avrebbe avuto un effetto“, afferma Cryan. “E guarda caso, l’ha avuto”.
“I ratti sottoposti a trapianto fecale da persone affette da depressione hanno manifestato anedonia (mancanza di interesse e piacere) e comportamenti simili all’ansia, e un metabolismo alterato del triptofano, un precursore di biomolecole come il neurotrasmettitore serotonina”, spiegano gli autori. Gli esseri umani ricavano il triptofano dalla dieta, perché il corpo non lo produce e i microbi intestinali aiutano a metabolizzarlo.
Il secondo studio, condotto da un team guidato da ricercatori della Chongqing Medical University in Cina, ha mostrato lo stesso risultato nei topi e ha anche notato cambiamenti metabolici.
Nel dicembre 2023, Cryan e i suoi colleghi hanno dimostrato che i sintomi sperimentati dalle persone con disturbo d’ansia sociale potevano essere trasferiti in modo simile ai roditori attraverso trapianti feci. I topi che hanno ricevuto i trapianti hanno mostrato un comportamento normale in una serie di test su depressione e ansia, ma hanno mostrato una maggiore sensibilità alla paura sociale. Questo era accompagnato da cambiamenti nella funzione immunitaria e nel sistema dell’ossitocina, che svolge un ruolo cruciale nel comportamento sociale. “Questo stesso paradigma di trapianto di microbiota fecale negli animali è stato replicato per caratteristiche autistiche e psicosi“, afferma Viktoriya Nikolova, psichiatra del King’s College di Londra.
Evidenza di efficacia
Questi studi hanno ispirato Taylor e i suoi colleghi a tentare di tradurre i risultati in terapie umane. “Ci siamo chiesti se, se si poteva trasmettere una malattia in questo modo, si potesse fare anche il contrario“, afferma Taylor.
Il loro primo studio, la cui pubblicazione, secondo Taylor, è prevista entro la fine dell’anno, si è concentrato sul disturbo bipolare. Taylor ha pensato che se fossero riusciti a fare progressi in una condizione generalmente considerata altamente geneticamente determinata e difficile da trattare, avrebbero potuto funzionare anche su altri disturbi. “E se qualcosa avrebbe funzionato negli esseri umani”, pensava, “sarebbero state le alterazioni complete del microbiota indotte dal trapianto di feci, invece di modificarlo aggiungendo una manciata di ceppi microbici. Avevamo bisogno di trapianti fecali per vedere cosa succede quando si resetta completamente la situazione“, afferma Taylor. “Pensavamo che se non avessimo visto nulla, non avremmo fatto il lavoro dei probiotici, perché probabilmente non avrebbero funzionato nemmeno quelli”.
I risultati finora ottenuti hanno convinto il team a proseguire. Sono in corso altri tre studi clinici, in diverse fasi di completamento: due incentrati sulla depressione, incluso quello a cui ha partecipato Moseson, e uno sul disturbo ossessivo-compulsivo. Ne stanno pianificando anche un altro, sul disturbo da deficit di attenzione e iperattività.
Uno svantaggio del trapianto di midollo osseo (FMT) è che non contribuisce in modo significativo a circoscrivere i microbi responsabili dei benefici. In futuro, si potrebbero sviluppare trattamenti più mirati, come i probiotici, ma gli studi sui trapianti potrebbero dimostrare se valga la pena proseguire in questa direzione.
Una manciata di piccoli studi sui probiotici per la depressione hanno riscontrato effetti positivi. Nel 2021, Nikolova e i suoi colleghi hanno pubblicato una meta-analisi di sette di questi studi. Cinque hanno utilizzato i probiotici in aggiunta ai trattamenti standard, mentre due studi li hanno utilizzati come terapie autonome. “L‘analisi ha rilevato che i probiotici – noti come psicobiotici quando usati in questo modo – sono efficaci come aggiunta, ma non se usati da soli. Per ora, le migliori prove supportano gli psicobiotici come terapie aggiuntive”, afferma Wolfgang Marx, psichiatra nutrizionale presso la Deakin University di Geelong, in Australia. “Qualcosa che può integrare, piuttosto che sostituire, le cure standard”.
Nel 2023, Nikolova e i suoi colleghi hanno pubblicato uno studio pilota su 49 persone affette da depressione che in precedenza avevano avuto solo una risposta parziale agli antidepressivi. Metà dei partecipanti ha ricevuto un probiotico multiceppo, in aggiunta ai farmaci, per otto settimane. “Questo gruppo ha mostrato una maggiore riduzione dei sintomi correlati a depressione e ansia rispetto al gruppo placebo. Ciò che abbiamo riscontrato è stato migliore del previsto in termini di efficacia clinica“, afferma Nikolova.
I ricercatori hanno anche studiato se le alterazioni del microbiota attraverso la dieta possano essere sfruttate per migliorare la salute mentale.Uno studio pubblicato nel 2017 da un team australiano ha scoperto che un intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto i sintomi nelle persone con depressione. “I cambiamenti nella dieta influenzano l’ecosistema microbico più ampio”, afferma Marx, “in parte perché introducono molti composti di cui i microbi si nutrono, noti come prebiotici. Sebbene “gli psicobiotici possano essere un approccio più mirato, la dieta potrebbe offrire una via più ampia per supportare la salute mentale”, afferma.
Districare la rete
Nonostante queste prove preliminari che gli interventi basati sul microbiota possano influenzare i disturbi dell’umore, il modo in cui ciò avviene rimane poco chiaro. Studi sugli animali suggeriscono che esistano vie di comunicazione bidirezionali tra l’intestino e il cervello, che rientrano in quattro grandi categorie. In primo luogo, il microbiota intestinale influenza il sistema immunitario. In secondo luogo, i microbi nell’intestino interagiscono con una rete formata dall’ipofisi e dalle ghiandole surrenali che secernono ormoni e dall’ipotalamo, chiamata asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). L’asse HPA controlla le risposte allo stress, principalmente secernendo l’ormone dello stress cortisolo. In terzo luogo, i microbi comunicano anche attraverso il nervo vago, che collega il sistema nervoso enterico (una rete di neuroni che riveste l’intestino) al cervello.
Infine, i metaboliti prodotti dai microbi possono comunicare con il cervello in vari modi. Alcuni lo fanno attraverso il sistema nervoso enterico; altri, come gli acidi grassi a catena corta, possono entrare nel flusso sanguigno e attraversare la barriera emato-encefalica per entrare direttamente nel cervello. Alcuni metaboliti influenzano la sintesi di altre molecole che agiscono nel cervello, come i neurotrasmettitori e i fattori di crescita. “Esistono ottime prove a supporto di tutti questi meccanismi”, afferma Nikolova.
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Questa rete di percorsi è chiamata collettivamente asse intestino-cervello, ma attualmente si sa poco sulla sua importanza relativa nelle patologie umane. “La domanda è: quali percorsi vengono attivati in quali disturbi, con quale contributo relativo, in quale fase della vita?”, afferma Cryan.
Moseson è un fervente sostenitore del trattamento che lo ha aiutato così tanto. “Tutti devono saperlo”, afferma. La sua esperienza ha cambiato il modo in cui vede la sua depressione. “Per molto tempo mi sono vergognato di sentirmi così, ma dopo il trapianto ho iniziato a pensare alla mia depressione in modo diverso; sapendo che non ero io, ma i miei batteri“, racconta. “Poi ho iniziato a pensare a me stesso, non solo come un individuo, ma più come un insieme di elementi biologici“.
Fonte:Nature