Neoplasie ematologiche-Immagine: nuovo composto IHMT-CDK9-24: scoperta e potente attività antitumorale in vitro e in vivo. Crediti: Shi Chenliang
Un team di ricerca ha sviluppato una nuova classe di compo
sti che inibiscono efficacemente sia CDK9, sia la sua forma mutante resistente ai farmaci, offrendo una strategia promettente per il trattamento delle neoplasie ematologiche.
I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Medicinal Chemistry.
Le neoplasie ematologiche sono tumori ad alta morbilità e mortalità. La CDK9, una serina/treonina chinasi coinvolta nella regolazione della trascrizione, è considerata un bersaglio terapeutico chiave.
Tuttavia, la resistenza agli inibitori di CDK9, in particolare dovuta alla mutazione L156F nel dominio chinasi, potrebbe rappresentare una sfida per la futura ricerca clinica. E questa mutazione, che è anche un noto sito di polimorfismo a singolo nucleotide (SNP), rappresenta un potenziale meccanismo comune di resistenza.
Per affrontare questa sfida, i ricercatori, guidati dal Prof. Liu Qingsong e dal Prof. Liu Jing dell’Istituto di scienze fisiche di Hefei dell’Accademia cinese delle scienze, hanno utilizzato uno screening ad alto rendimento per identificare un composto guida con attività inibitoria su CDK9.
Grazie alla progettazione assistita da computer di farmaci e all’analisi della relazione struttura-attività, ii riceercatori hanno sintetizzato e ottimizzato una serie di derivati del diidroisochinolinone. Tra questi, IHMT-CDK9-24 è emerso come il composto candidato più promettente.
IHMT-CDK9-24 ha dimostrato una potente attività inibitoria sia contro il CDK9 di tipo selvatico (IC 50 = 1,2 nM) sia contro il mutante L156F (IC 50 = 3,3 nM).
Studi meccanicistici hanno rivelato che sopprimeva bersagli chiave a valle come la RNA Pol II fosforilata (Ser2), c-MYC e MCL-1, inducendo infine l’apoptosi nelle cellule tumorali ematologiche. Il composto ha inoltre mostrato un’elevata selettività per CDK9 rispetto ad altre chinasi ciclina-dipendenti (CDK) e ha inibito efficacemente la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali ematologiche.
“Il composto funziona bloccando i segnali di sopravvivenza delle cellule tumorali”, ha affermato il Prof. Liu Jing. “È come disattivare il loro sistema di supporto vitale e innescare l’autodistruzione”.
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Spiegano gli autori:
“Le neoplasie ematologiche rappresentano il tipo più diffuso di tumori maligni associati a significativi tassi di morbilità e mortalità. Data l’ampia interazione di CDK9 con diverse vie di segnalazione e il suo ruolo cruciale nel mantenimento dei fenotipi delle cellule staminali, emerge come un promettente bersaglio terapeutico per le neoplasie ematologiche. Nonostante gli sforzi in corso, la resistenza rimane una sfida onnipresente e una limitazione significativa nella gestione di queste neoplasie. In questo studio, abbiamo scoperto un nuovo inibitore potente e selettivo sia di CDK9 wild-type che del mutante L156F, che inibisce p-Ser2 RNA Pol II, cMYC e MCL-1, innescando infine l’apoptosi delle cellule tumorali ematologiche. Studi in vitro hanno inoltre rivelato che potrebbe sopprimere efficacemente la proliferazione di una vasta gamma di linee cellulari tumorali ematologiche. Inoltre, l’efficacia in vivo è stata dimostrata in modelli murini derivati da cellule tumorali ematologiche con background genetico diverso. Nel complesso, questi risultati evidenziano il promettente potenziale di questo nuovo inibitore del CDK9 nel trattamento delle neoplasie ematologiche“.
Studi farmacodinamici in vivo hanno ulteriormente confermato la forte efficacia antitumorale del composto nei modelli murini affetti da neoplasie ematologiche con background genetici diversi.
Secondo i ricercatori, questo studio presenta non solo un promettente farmaco candidato, ma anche una nuova strategia terapeutica per superare la resistenza ai farmaci nella terapia del cancro mirata al CDK9.