Nefrite: inibitore dell’infiammazione inverte il corso della malattia

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Immagine: il Dott. Michael Madaio (da sinistra), il capo tecnico del laboratorio e coautore Maggie McMenamin e il Dott. Nino Kvirkvelia, il primo autore dello studio. Credit: Phil Jones, AU Senior Photographer.

Una versione artificiale di un anticorpo umano utilizzato per somministrare direttamente un farmaco che inibisce un potente fattore di infiammazioneinverte il decorso della nefrite, una malattia che spesso porta all’insufficienza renale e alla dialisi.

I ricercatori hanno inoltre scoperto che sono le centrali elettriche delle cellule renali, chiamate mitocondri, che sono particolarmente colpite dall’infiammazione acuta o cronica e che, almeno nel loro modello animale e nelle colture cellulari, il trattamento ripristina.

Una grave infezione o lesione e malattie come l’ipertensione non controllata e il diabete, possono causare nefrite acuta o cronica che colpisce entrambi i reni. In particolare quando è cronica, i pazienti spesso finiscono in insufficienza renale e dialisi.

“Ecco perché stiamo cercando di promuovere la guarigione”, afferma il Dott. Michael P. Madaio, nefrologo e Presidente del Dipartimento di Medicina presso il Medical College of Georgia dell’Università di Augusta.

“Stiamo consegnando qualcosa al rene che riduce l’infiammazione e ripristina la funzione mitocondriale, stiamo aiutando i mitocondri ad essere un po’ più sani e le cellule renali funzionano meglio”, dice Madaio, corrispondente autore dell’articolo pubblicato sulla rivista Kidney International.

Per i loro studi, i ricercatori hanno usato un modello di nefrite immuno-mediata nei topi che si sviluppa rapidamente e progressivamente nell’arco di 7-10 giorni.

Ma pochi giorni dopo che la malattia è stata stabilita, quando i ricercatori hanno anche somministrato una singola dose dell’inibitore della proteina chinasi C-alfa – consegnata direttamente al rene tramite il loro anticorpo artificiale – quei topi invece hanno recuperato la funzionalità renale e sono sopravvissuti.

Studi paralleli che hanno permesso ai ricercatori di esaminare direttamente la tossicità del trattamento sulle cellule endoteliali che rivestono le unità filtranti dei reni, hanno anche dimostrato che l’inibitore ha ridotto la morte cellulare e migliorato il recupero cellulare.

Un’analisi proteomica ha determinato che 157 proteine ​​erano significativamente alterate dalla nefrite e che erano i mitocondri, le centrali elettriche delle cellule, i più colpiti.

“Collettivamente, questi studi mostrano il ruolo cruciale della proteina chinasi C-alfa nel danno causato dalla nefrite poiché forniscono alcune delle prime prove che l’inibizione – e il ripristino della funzione mitocondriale – potrebbero essere utili per invertire la malattia infiammatoria”, dice Madaio.

Oggi la terapia per la nefrite include approcci come gli steroidi sistemici ad alte dosi per combattere l’infiammazione e i farmaci immunosoppressivi sistemici, come quelli assunti dai pazienti trapiantati. Gli effetti collaterali di questi trattamenti includono un aumento del rischio di infezioni e persino il cancro, ma Madaio è fiducioso che un approccio mirato, come quello che sta sviluppando, potrà meglio combattere la malattia con meno effetti collaterali.

In questo momento i ricercatori stanno usando solo una piccola dose di tutto l’anticorpo umano, ma alla fine sperano di usare una versione fisicamente più piccola, non infiammatoria del loro anticorpo artificiale, chiamato minibody, per somministrare contemporaneamente più farmaci in grado di arrestare la malattia e proteggere i reni.

L’anticorpo monoclonale umano che i ricercatori stanno usando prende di mira un collagene che è unico nel tessuto connettivo presente nelle unità filtranti dei reni.

L’anticorpo viene prodotto in una rara malattia renale chiamata sindrome di Goodpasture, una condizione in rapida progressione, difficile da trattare che può rapidamente distruggere gli organi. L’ anticorpo effettivamente promuove l’infiammazione, ma i ricercatori in questo caso stanno approfittando della sua abilità nel raggiungere i reni per usarlo come meccanismo per il rilascio di farmaci che invece bloccano l’infiammazione.

Il gruppo di Madaio ha scoperto che il bersaglio naturale dell’antigene è normalmente sequestrato nei reni, tuttavia è altamente espresso durante l’infiammazione e questo migliora ulteriormente il ruolo dell’anticorpo come sistema di consegna mirato in questo scenario.

I ricercatori hanno riferito cinque anni fa sull’American Journal of Physiology-Renal Physiology, che la somministrazione di prostaglandina E2, una delle poche prostaglandine note per il suo effetto anti-infiammatorio alle unità filtranti era anche  efficace nel trattamento della nefrite e i due farmaci sembrano avere percorsi di recupero simili.

Madaio pensa che l’approccio terapeutico mirato potrebbe un giorno anche funzionare bene per malattie renali comuni come la nefropatia diabetica che può accompagnare il diabete di tipo 1 e 2 ed è la principale causa di malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale.

I mitocondri producono principalmente energia e le proteine ​​all’interno di queste centrali elettriche più colpite dalla nefrite sono quelle associate all’uso di ossigeno per trasformare il cibo in combustibile e generare prodotti di scarto come l’anidride carbonica e l’acqua. Queste proteine ​​essenziali erano sottoregolate dall’infiammazione dei reni e l‘inibizione della proteina chinasi C-alfa ha ristabilito la normale espressione.

Guardando le cellule endoteliali che allineano i milioni di unità di filtraggio dei reni, la tossina che ha prodotto nefriti nei topi ha anche colpito in modo drastico le centrali cellulari, cambiando anche la loro forma, cambiamenti che sono stati normalizzati con l’inibizione della protein chinasi C-alfa.

Fonte: Kidney International