Mieloma multiplo-Credito immagine: Nemes Laszlo/Shutterstock.com
Il mieloma multiplo (MM) è la seconda neoplasia ematologica più comune nel Regno Unito (UK), causando circa 3000 decessi ogni anno, pari ad almeno il due percento di tutti i decessi correlati al cancro.
Il mieloma multiplo spesso non viene diagnosticato fino agli stadi avanzati perché si presenta con sintomi aspecifici, tra cui affaticamento, perdita di peso, dolore osseo e infezioni ricorrenti. Tuttavia, una maggiore consapevolezza, una diagnosi tempestiva e una gestione efficace di questa condizione complessa potrebbero contribuire a migliorare gli esiti clinici dei pazienti. Infatti, la diagnosi precoce ha il potenziale per rappresentare il miglioramento più efficace nella gestione dei pazienti affetti da mieloma multiplo, offrendo loro le migliori possibilità di una migliore qualità di vita e di sopravvivenza a lungo termine.
Questo articolo esamina le attuali sfide nella diagnosi del mieloma multiplo (MM) e come i progressi nelle tecnologie diagnostiche (e i cambiamenti sistemici necessari per introdurli) potrebbero aiutare i pazienti affetti da questa patologia.
Capire il mieloma multiplo
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore maligno delle plasmacellule del midollo osseo. Le plasmacellule sono un sottogruppo di globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi per combattere le infezioni, ma quando queste cellule diventano cancerose, producono grandi quantità di proteine monoclonali (proteine M), comunemente note come paraproteine, che non hanno la capacità di difendersi dalle infezioni. Inoltre, la proliferazione delle plasmacellule cancerose nel midollo osseo sopprime la produzione di cellule del sangue sane, con conseguente riduzione del numero di globuli rossi, altri globuli bianchi e piastrine.
Il mieloma multiplo (MM) può colpire le ossa di tutto il corpo, inclusi colonna vertebrale, cranio, bacino e costole, con sintomi causati sia dalla crescita del tumore stesso (e dai suoi effetti sulla struttura ossea e sul microambiente del midollo osseo), sia dall’effetto delle proteine monoclonali su altri organi. Anche i sintomi del mieloma multiplo avanzato sono spesso aspecifici e possono essere confusi con gli effetti dell’invecchiamento o di altre malattie, con conseguente ritardo nella diagnosi.
I segni comuni includono dolore osseo (soprattutto alla schiena o alle costole), affaticamento, infezioni, perdita di peso e mancanza di respiro. Con il progredire della malattia, possono svilupparsi complicazioni come insufficienza renale, alti livelli di calcio e lesioni ossee, riassunte dai criteri CRAB: aumento del calcio, disfunzione renale, anemia e malattia ossea.
Il mieloma multiplo (MM) colpisce in genere le persone di età superiore ai 65 anni, sebbene i suoi sintomi e la sua progressione possano variare. Molti pazienti ricevono inizialmente una diagnosi di gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), una condizione precorritrice in cui le plasmacellule producono paraproteine senza causare danni agli organi. Sebbene la MGUS venga spesso scoperta incidentalmente durante gli esami del sangue di routine, comporta un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto rispetto agli individui sani, con circa l’uno percento che progredisce in MM ogni anno. Un monitoraggio regolare è fondamentale, poiché la diagnosi precoce della progressione a mieloma sintomatico può prevenire danni agli organi e migliorare i risultati.
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Una malattia eterogenea
L’eccessiva produzione di paraproteine è un segno distintivo del mieloma multiplo (MM), ma la condizione comprende diversi sottotipi distinti. La maggior parte dei casi di MM (oltre l’80%) comporta l’eccessiva produzione di un’immunoglobulina monoclonale intatta, più frequentemente della classe IgG, seguita da IgA e poi IgM.
Accanto a questi sottotipi, esistono forme più rare caratterizzate dalla sovrapproduzione di immunoglobuline meno comuni, come i mielomi IgD e IgE. Queste varianti rare sono spesso più aggressive dei tipi IgG e IgA, richiedendo strategie diagnostiche specifiche per identificare e gestire la malattia in modo efficace. Al contrario, il mieloma non secretorio, un sottotipo raro che colpisce l’uno o il due percento dei pazienti, è caratterizzato dalla produzione di poche o nessuna paraproteina rilevabile con le tecniche tradizionali.
Oltre alle immunoglobuline monoclonali intatte, molti sottotipi di mieloma producono anche altre paraproteine, come le catene leggere libere di tipo kappa (κ) o lambda (λ). Nel mieloma con sole catene leggere, che rappresenta oltre il 15% dei pazienti, la malattia è definita dalla sovrapproduzione esclusiva di queste catene leggere libere. Quando vengono escrete nelle urine, sono comunemente note come proteine di Bence Jones. La presenza di catene leggere libere sieriche (sFLC) è clinicamente significativa e spesso associata a complicanze renali, tra cui nefropatia da cilindri e amiloidosi AL. Data l’ampia variabilità nei sottotipi di mieloma, una strategia diagnostica e terapeutica personalizzata è essenziale per una gestione efficace.
L’importanza della diagnosi precoce
Il panorama terapeutico del mieloma multiplo (MM) ha subito una significativa trasformazione negli ultimi due decenni, trainato da una più profonda comprensione della sua biologia molecolare. Tuttavia, la diagnosi precoce rimane un elemento cruciale per una gestione ottimale del paziente. I progressi nel trattamento del mieloma multiplo (MM), tra cui lo sviluppo di terapie come inibitori del proteasoma, immunomodulatori e anticorpi monoclonali, hanno notevolmente esteso i tempi di sopravvivenza mediani da circa tre anni a otto-dieci anni. Tuttavia, la natura complessa ed eterogenea della malattia fa sì che i tassi di sopravvivenza siano fortemente influenzati dallo stadio di diagnosi.
L’individuazione proattiva del MM offre ai medici maggiori opportunità di intervento prima che insorgano complicanze più significative, come insufficienza renale o fratture vertebrali, migliorando significativamente la qualità della vita e la sopravvivenza. Inoltre, studi hanno dimostrato che il MM in fase iniziale presenta una minore diversità genetica rispetto al MM avanzato, rendendolo più reattivo al trattamento. Ciò significa che il trattamento può iniziare con strategie meno aggressive, più tollerabili per i pazienti e che riducono il potenziale di effetti collaterali dannosi. In sostanza, quanto prima viene identificato MM, tanto maggiori sono le opzioni disponibili per gestirlo efficacemente e prevenire complicanze gravi, migliorando così la prognosi dei pazienti.
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Stabilire i criteri diagnostici
Sebbene gli esami del sangue di routine possano individuare i primi indicatori di mieloma multiplo (MM), come l’anemia o livelli elevati di proteine totali, sono necessarie ulteriori indagini per rilevare con precisione la produzione di una proteina monoclonale, come l’elettroforesi sierica e urinaria e l’analisi delle sFLC. Inoltre, tecniche di imaging avanzate, come la risonanza magnetica e la PET, possono essere impiegate per identificare lesioni ossee o il coinvolgimento di altri organi.
L’International Myeloma Working Group (IMWG) ha stabilito per la prima volta criteri diagnostici formali per il mieloma multiplo (MM) e la sua condizione precursore nel 2003,17 con un aggiornamento nel 2014 che ha introdotto nuovi marcatori diagnostici per supportare una diagnosi più precoce e accurata. Nel 2009, l’IMWG ha anche raccomandato di sostituire l’analisi tradizionale delle urine con il test delle catene leggere libere sieriche (sFLC) in tutte le indagini sul mieloma.Queste linee guida sono state successivamente riprese da altri enti, tra cui NICE (NG35) nel 2016 e la British Society for Haematology (BSH) nel 2022, entrambi a sostegno del test sFLC come alternativa preferibile al test delle urine .
La diagnosi di MGUS viene formulata quando i livelli sierici di paraproteine sono inferiori a 30 g/L, le plasmacellule anomale rappresentano meno del 10% delle cellule del midollo osseo e non vi è evidenza di danno d’organo. Al contrario, una diagnosi di mieloma multiplo attivo richiede la presenza di almeno il 10% di plasmacellule clonali nel midollo osseo insieme a uno o più eventi che definiscono il mieloma, come delineato nei criteri CRAB o SLiM.
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I criteri SLiM identificano MM nei pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni:
- ≥60% di plasmacellule clonali nel midollo osseo
- Un rapporto tra catene leggere libere (FLC) coinvolte e non coinvolte nel siero ≥100, dove la FLC coinvolta è almeno 100 mg/L
- Evidenza di imaging di una o più lesioni focali di dimensioni pari o superiori a 5 mm
Nel complesso, questi standard diagnostici in evoluzione evidenziano l’importanza di integrare metodi di test avanzati per supportare diagnosi precoci e accurate.
Migliorare la diagnosi con i test sFLC
Tradizionalmente, l’elettroforesi proteica sierica e urinaria è stata il metodo principale per la rilevazione delle paraproteine. Tuttavia, l’elettroforesi urinaria presenta notevoli limitazioni: è poco sensibile, dipende dalla presenza di catene leggere libere nelle urine ed è subordinata alla compliance del paziente nel fornire i campioni. Questi problemi spesso portano a una mancata o ritardata rilevazione delle paraproteine a catena leggera, rendendo il metodo inaffidabile per una diagnosi tempestiva.
Per migliorare l’accuratezza diagnostica, l’IMWG (Dispenzieri 2009), il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2016 e il BSH nel 2022 hanno aggiornato le loro raccomandazioni consigliando la sostituzione dell’elettroforesi urinaria con i test sFLC. Questi test basati sul sangue offrono maggiore sensibilità e precisione e, poiché i campioni di sangue vengono raccolti di routine da tutti i pazienti con sospetto di mieloma multiplo (MM), eliminano le difficoltà logistiche associate alla raccolta delle urine.
A differenza dei test delle urine, i test sFLC possono rilevare catene leggere libere monoclonali fino al 97 percento dei pazienti con mieloma multiplo (MM), rendendoli particolarmente utili nell’identificazione delle catene leggere e del mieloma non secretorio, forme che spesso sfuggono ai metodi tradizionali a causa di bassi livelli di biomarcatori o mancanza di secrezione.
La diagnosi di mieloma non secretorio è particolarmente difficile perché presenta bassi livelli di paraproteina nel siero, spesso al di sotto delle capacità di rilevazione dei test standard. I test sFLC superano questo problema quantificando le catene leggere κ e λ libere nel sangue e identificando rapporti κ/λ anomali, un forte indicatore dell’attività clonale delle plasmacellule. Questi rapporti anomali sono stati riscontrati in circa il 70% dei casi di mieloma non secretorio, rendendo la sFLC uno strumento diagnostico fondamentale per rilevare questo sottotipo elusivo anche quando i test tradizionali per le paraproteine falliscono.
All’avanguardia nel futuro della diagnostica del mieloma
Sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione e nella diagnosi del mieloma multiplo (MM), ma i sistemi sanitari sono stati lenti nell’adottare le migliori pratiche per la diagnosi precoce. Strumenti come i test sFLC, comunemente utilizzati per il monitoraggio, rimangono sottoutilizzati per la diagnosi, nonostante il loro potenziale di migliorare significativamente gli esiti clinici dei pazienti e ridurre i costi associati alla malattia in fase avanzata.Per ottenere un cambiamento significativo, i sistemi sanitari devono dare priorità alla diagnosi tempestiva, migliorare la collaborazione interdipartimentale e destinare i budget alla prevenzione.
Leader del settore come Binding Site, parte di Thermo Fisher Scientific, svolgono un ruolo fondamentale in questo cambiamento, offrendo sia una diagnostica avanzata che il supporto necessario per supportarne l’adozione su larga scala, garantendo in definitiva una migliore assistenza ai pazienti. Adottare la diagnosi precoce come soluzione ottimale per la gestione del mieloma multiplo (MM) consente alle parti interessate di creare un futuro in cui i pazienti ricevano cure tempestive e migliorative, alleviando al contempo il peso della malattia in fase avanzata su sistemi sanitari già sovraccarichi.
Fonte: NewsMedical