Melanoma-immagine: la tripletta anti-PD-1+CTLA-4+LAG-3 o anti-PD-1+LAG-3+TIM-3 non è associata a immunotossicità. Crediti: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Un nuovo studio del Moffitt Cancer Center potrebbe rappresentare una svolta per i pazienti con melanoma avanzato che non rispondono agli attuali trattamenti immunoterapici. La ricerca, pubblicata sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer, ha scoperto che l’aggiunta di un terzo farmaco immuno-mirato alle terapie esistenti ha contribuito a ridurre la massa tumorale nei modelli di laboratorio di melanoma resistente al trattamento.
“Una percentuale significativa di melanomi è refrattaria alle monoterapie e alle combinazioni di inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Poiché attualmente non sono disponibili terapie di seconda linea efficaci per i pazienti resistenti agli ICI, abbiamo cercato di identificare nuove combinazioni di inibitori dei checkpoint immunitari per una futura valutazione clinica“, spiegano gli autori .
L’immunoterapia agisce attivando il sistema immunitario dell’organismo per attaccare il cancro. Sebbene questi trattamenti abbiano migliorato la sopravvivenza di molti pazienti affetti da melanoma, un’ampia percentuale non risponde o alla fine presenta una recidiva. Gli scienziati sono ora alla ricerca di nuove combinazioni di farmaci per superare questa resistenza.
In questo studio, i ricercatori hanno testato combinazioni di farmaci che bloccano i checkpoint immunitari, molecole come PD-1, LAG-3 e TIM-3 che regolano le risposte immunitarie. Questi checkpoint possono essere dirottati dalle cellule tumorali per evitare di essere distrutti.
Guidato da Keiran Smalley, Ph.D., Direttore del Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence del Moffitt, il team di ricerca ha scoperto che una combinazione mirata a tutti e tre i checkpoint era particolarmente efficace nei modelli che non avevano risposto alle terapie standard. La terapia combinata ha contribuito a ripristinare la funzione immunitaria e ha portato a una completa regressione del tumore in alcuni casi.
“TIM-3 si trova spesso nelle cellule immunitarie troppo esauste per combattere efficacemente il cancro”, ha affermato Smalley. “Bloccando TIM-3 in aggiunta a PD-1 e LAG-3, abbiamo osservato una risposta immunitaria più potente e mirata, anche nei tumori difficili da trattare“.
I ricercatori hanno anche analizzato campioni tumorali di pazienti con melanoma e hanno scoperto che TIM-3 era più comune in coloro che non avevano risposto all’immunoterapia. Ciò suggerisce che il target di TIM-3 potrebbe essere particolarmente utile come strategia di trattamento di seconda linea.
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È importante sottolineare che la combinazione di tre farmaci non sembra causare un aumento della tossicità, il che ne supporta il potenziale per futuri studi clinici.
Spiegano gli autori:
“Nello studio attuale, abbiamo valutato la combinazione di triplette anti-PD-1+CTLA-4+LAG-3 rispetto alle combinazioni di doppiette approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense in tre modelli murini di melanoma con vari gradi di resistenza all’ICI. Abbiamo identificato melanomi refrattari con alti livelli di cellule T positive terminalmente esaurite (TIM-3+) che mostravano sensibilità alla tripletta di anti-PD-1+LAG-3+TIM-3. L’analisi del sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-Seq) di campioni di melanoma umano ha identificato un’aumentata espressione di TIM-3 nelle cellule T come caratteristica comune della resistenza all’ICI. Nel complesso, i nostri risultati dimostrano che le combinazioni di triplette ICI hanno attività antitumorale nei modelli di melanoma resistenti all’ICI e che la scelta della combinazione di triplette può essere personalizzata in base al meccanismo di esaurimento delle cellule T”.
Conclusione
I modelli di melanoma caratterizzati da elevati livelli di cellule T CD8+terminalmente esaurite (TIM-3+) possono essere trattati con successo con la combinazione anti-PD-1+LAG-3+TIM-3. L’osservazione che un’elevata espressione di TIM-3 nelle cellule T CD8+ è associata alla resistenza agli ICI suggerisce la potenziale utilità delle combinazioni basate su anti-TIM-3 come strategia di trattamento di seconda linea nei pazienti con melanoma avanzato.
“I nostri risultati offrono un nuovo approccio al trattamento del melanoma nei pazienti che attualmente hanno poche opzioni terapeutiche“, ha affermato Smalley. “Siamo entusiasti della possibilità di portare questa strategia alle sperimentazioni cliniche e, in ultima analisi, ai pazienti”.