Melanoma: le cellule tumorali secernono vescicole extracellulari per paralizzare le cellule immunitarie

Melanoma-immagine credit public domain.

Un nuovo studio internazionale guidato dalla Prof.ssa Carmit Levy del Dipartimento di Genetica Umana e Biochimica presso la Facoltà di Scienze Mediche e della Salute Gray dell’Università di Tel Aviv ha scoperto che le cellule tumorali del melanoma paralizzano le cellule immunitarie secernendo vescicole extracellulari (EV), minuscoli contenitori a forma di bolla secreti da una determinata cellula. Il team di ricerca ritiene che questa scoperta abbia implicazioni di vasta portata per possibili trattamenti per la forma più letale di cancro della pelle.

I ricercatori scoprono un meccanismo che consente alle cellule tumorali del melanoma di paralizzare le cellule immunitarie

Immagine: cellule immunitarie: i globuli rossi sono linfociti CD8, cellule T “killer”, mentre i globuli blu sono linfociti CD4, cellule T “helper”. Il melanoma rilascia vescicole (piccoli punti verdi) che si attaccano alle cellule CD8, bloccandone la capacità di attaccare il cancro. Credito: Università di Tel Aviv

Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Cell.

Il melanoma è il tipo di tumore cutaneo più letale. Nella prima fase della malattia, le cellule melanocitarie si dividono in modo incontrollato nello strato più esterno della pelle, l’epidermide. Nella seconda fase, le cellule tumorali invadono lo strato più interno del derma e metastatizzano attraverso il sistema linfatico e sanguigno.

In studi precedenti, il Prof. Levy ha scoperto che, crescendo nell’epidermide, le cellule del melanoma secernono grandi vescicole extracellulari (EV) chiamate melanosomi, che penetrano nei vasi sanguigni e nelle cellule del derma, formando una nicchia favorevole alla diffusione delle cellule tumorali. Il nuovo studio ha scoperto che queste vescicole consentono anche alle cellule tumorali di paralizzare le cellule immunitarie che le attaccano.

Credito: Università di Tel Aviv

“Abbiamo iniziato a studiare queste vescicole”, afferma il Prof. Levy, “e ho notato che sulla membrana della vescicola c’era un ligando, una molecola che dovrebbe legarsi a un recettore presente solo sulle cellule immunitarie chiamate linfociti, in particolare sui linfociti che possono uccidere le cellule tumorali quando entrano in contatto diretto con esse. Ho quindi ipotizzato che questo ligando si leghi ai linfociti che arrivano per uccidere il melanoma. Si trattava di un’idea innovativa e bizzarra, e abbiamo iniziato a studiarla in laboratorio. Quando abbiamo ottenuto sempre più prove della sua correttezza, ho parlato con colleghi di tutto il mondo e li ho invitati a unirsi e a contribuire con la loro competenza. Da Harvard, da Sheba e dal dipartimento di patologia di Ichilov, dal Weizmann Institute, da Zurigo, dal Belgio e da Parigi, tutti si sono uniti in uno sforzo congiunto per decifrare il comportamento del cancro. E il risultato è enorme: abbiamo scoperto che il cancro essenzialmente spara queste vescicole contro le cellule immunitarie che lo attaccano, interrompendone l’attività e persino uccidendole“.

Il Prof. Levy sottolinea che la scoperta è promettente. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per tradurla in una nuova terapia.

“Abbiamo ancora molto lavoro da fare, ma è già chiaro che questa scoperta può avere implicazioni terapeutiche di vasta portata“, afferma il Prof. Levy. “Ci permetterà di rafforzare le cellule immunitarie in modo che possano resistere al contrattacco del melanoma. Parallelamente, possiamo bloccare le molecole che permettono alle vescicole di aderire alle cellule immunitarie, esponendo così le cellule tumorali e rendendole più vulnerabili. In ogni caso, questo studio apre una nuova porta a un intervento immunoterapico efficace“.

Riepilogo

“Sebbene le cellule del melanoma esprimano spesso un elevato carico di proteine mutate, l’infiltrazione di cellule T reattive raramente si traduce in un’immunità in grado di eradicare il tumore. Abbiamo scoperto che grandi vescicole extracellulari, note come melanosomi, secrete dalle cellule del melanoma sono decorate con molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) che stimolano le cellule T CD8 ⁺ attraverso il loro recettore delle cellule T (TCR), causandone la disfunzione e l’apoptosi. Le analisi immunopeptidomiche e di sequenziamento del recettore delle cellule T (TCR-seq) hanno rivelato che questi melanosomi trasportano antigeni tumorali associati all’MHC legati con maggiore affinità e immunogenicità, che competono con la cellula tumorale di origine per le interazioni dirette TCR-MHC. L’analisi delle biopsie di pazienti con melanoma ha confermato che i melanosomi intrappolano i linfociti infiltranti, inducono un’attivazione parziale e riducono la citotossicità delle cellule T CD8 ⁺ . L’inibizione della secrezione di melanosomi in vivo ha ridotto significativamente l’evasione immunitaria del tumore. Questi risultati suggeriscono che l’esportazione di MHC protegge il melanoma dagli effetti citotossici delle cellule T. Il nostro studio evidenzia un nuovo meccanismo di evasione immunitaria e propone una via terapeutica per migliorare l’immunità tumorale”.

Abstract grafico

Credit Cell.

Tra i collaboratori figurano team di ricerca dello Sheba Medical Center, del Weizmann Institute of Science, dell’Università di Liegi, del Technion, del Tel Aviv Sourasky Medical Center, del Wolfson Medical Center, del Massachusetts General Hospital, dell’Hadassah Medical Center, dell’Università Ebraica di Gerusalemme, del Rabin Medical Center, dell’Università Paris-Saclay e dell’Università di Zurigo.

Fonte:Cell