Un fattore recentemente identificato, favorisce la crescita del melanoma non solo favorisce l’afflusso di sangue al tumore, ma aiuta anche i tumori a eludere l’attacco immunitario.
Lo studio appena pubblicato, riporta che una molecola coinvolta nel controllo dell’attività genetica svolge anche un ruolo centrale nella crescita del melanoma e nell’aiutare i tumori a sfuggire al rilevamento da parte del sistema immunitario.
Gli scienziati del NYU Langone Health e del suo Perlmutter Cancer Center hanno identificato il fattore di trascrizione HOXD13 come un fattore chiave di questo processo. I fattori di trascrizione sono proteine che determinano il modo in cui le istruzioni genetiche del DNA vengono convertite nelle proteine che costruiscono i tessuti e consentono alle cellule di comunicare. Il team ha scoperto che HOXD13 è necessario per la formazione dei vasi sanguigni che forniscono ossigeno e nutrienti al melanoma.
I risultati, pubblicati sulla rivista Cancer Discovery, mostrano che HOXD13 attiva diversi percorsi biologici che promuovono lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, un processo noto come angiogenesi. Questi percorsi includono quelli legati al fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), alla semaforina-3A (SEMA3A) e al CD73. Quando i ricercatori hanno bloccato HOXD13 in modelli sperimentali, le dimensioni del tumore sono diminuite.
I ricercatori hanno anche esaminato l’effetto di HOXD13 sulle difese immunitarie. Hanno scoperto che i pazienti affetti da melanoma con elevata attività di HOXD13 presentavano livelli più bassi di linfociti T citotossici nel sangue rispetto ai soggetti senza melanoma o senza un’eccessiva attività di HOXD13. I linfociti T citotossici sono cellule immunitarie che rilevano e distruggono le cellule tumorali. Inoltre, questi linfociti T erano meno capaci di penetrare i tumori nei pazienti con elevati livelli di HOXD13.
“Il nostro studio fornisce nuove prove del fatto che il fattore di trascrizione HOXD13 è un potente motore della crescita del melanoma e che sopprime l’attività delle cellule T necessarie per combattere la malattia”, ha affermato il ricercatore principale dello studio, Pietro Berico, PhD, ricercatore post-dottorato presso la NYU Grossman School of Medicine e il suo Perlmutter Cancer Center.
Impatto sulla risposta immunitaria
Il team di ricerca ha inoltre scoperto che HOXD13 altera l’ambiente circostante il tumore in modi che indeboliscono le risposte immunitarie. In particolare, aumenta la produzione di CD73, che a sua volta aumenta i livelli di adenosina. L’adenosina agisce come una barriera protettiva per i tumori rallentando i linfociti T e limitando la loro capacità di penetrare nel tessuto canceroso. Quando HOXD13 veniva disattivato, un numero maggiore di linfociti T era in grado di infiltrarsi nei tumori.
“Questi dati supportano il target combinato dell’angiogenesi e dei percorsi del recettore dell’adenosina come un nuovo promettente approccio terapeutico per il melanoma indotto da HOXD13″, ha affermato la ricercatrice senior dello studio Eva Hernando-Monge, PhD, professoressa presso il Dipartimento di Patologia della NYU Grossman School of Medicine e membro del Perlmutter Cancer Center.
Secondo Hernando-Monge, sono attualmente in corso studi clinici separati per valutare la sicurezza, la tollerabilità al dosaggio e l’efficacia di farmaci che bloccano i recettori del VEGF o dell’adenosina nel melanoma e in altri tumori. Alcuni di questi studi hanno associato uno di questi inibitori a un’altra immunoterapia (farmaci che sfruttano il sistema immunitario per attaccare il cancro).
Se questi studi dovessero dare risultati positivi, il suo team prevede di avviare studi clinici per testare una strategia di trattamento combinata che utilizzi sia inibitori del VEGF sia del recettore dell’adenosina nei pazienti affetti da melanoma i cui tumori presentano un’elevata attività HOXD13.
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Implicazioni terapeutiche e sperimentazioni in corso
Per lo studio, i ricercatori hanno analizzato tumori di oltre 200 pazienti affetti da melanoma provenienti da Stati Uniti, Brasile e Messico, per vedere quali vie metaboliche fossero aumentate o soppresse. HOXD13 è stato tra quelli che si sono distinti. Ulteriori esperimenti su topi e linee cellulari di melanoma umano hanno dimostrato che HOXD13 guidava anche le altre vie metaboliche coinvolte nell’angiogenesi e nell’evasione immunitaria. Test che prevedevano l’inibizione di HOXD13, VEGF e adenosina hanno poi confermato che HOXD13 era fondamentale per la crescita e la sopravvivenza del tumore.
Riferimento: Cancer Discovery