Melanoma-immagine: la Figura 5b dell’articolo mostra la differenza tra tumori trattati solo con un anticorpo e un veicolo (soluzione) o con Trametinib e Rigosertib e un agonista CD40. Crediti: Nature Communications
Per i pazienti con melanoma avanzato senza mutazione BRAF che non rispondono più agli inibitori dei checkpoint immunitari, le opzioni terapeutiche rimangono estremamente limitate. Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Vanderbilt University, guidato dalla Professoressa Emerita di Farmacologia Ann Richmond, delinea una promettente strategia terapeutica che potrebbe risensibilizzare questi tumori resistenti all’immunoterapia.
La ricerca introduce una combinazione di tre farmaci che potenzia l’attività immunitaria e sopprime le cellule immunitarie che promuovono il tumore, sfruttando una bassa dose dell’inibitore MEK Trametinib e dell’inibitore multi-chinasi Rigosertib, insieme a un agonista CD40, per indirizzare il microambiente tumorale verso l’attivazione immunitaria. In particolare, tutti e tre gli agenti sono stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense o sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, il che potrebbe accelerare il loro percorso verso la sperimentazione sui pazienti.
L’articolo “RAS/MEK/PI3K pathway inhibitory augments response to CD40 agonism by targeting CD11b + Bregs thus overcoming melanoma PD1-resistance” è stato pubblicato su Nature Communications nel gennaio 2026.
“Sebbene la terapia con agonisti CD40 possa essere utile per il trattamento del melanoma, questa terapia induce anche la produzione di cellule regolatrici B CD11b +che sopprimono la risposta delle cellule T ai tumori“, ha affermato Richmond. “Abbiamo dimostrato che la combinazione della terapia con CD40 con Trametinib e Rigosertib previene l’induzione di queste cellule regolatrici B”.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono diventati un pilastro del trattamento del melanoma, agendo rilasciando i “freni” molecolari che impediscono alle cellule T di attaccare il cancro. Tuttavia, la resistenza agli ICI è comune nel melanoma metastatico, soprattutto nei tumori che sviluppano microambienti immunosoppressivi. Mentre gli agonisti del CD40 possono attivare le cellule immunitarie, questa terapia espande inaspettatamente anche le cellule B regolatorie CD11b + .
Combinando l‘attivazione di CD40 con l’inibizione di MEK e PI3K, i ricercatori hanno bloccato l’espansione delle cellule B soppressive, mantenendo al contempo i benefici della stimolazione di CD40. Nei modelli murini preclinici di melanoma, la tripla combinazione non solo ha soppresso la crescita tumorale, ma ha anche ripristinato la reattività al blocco dei checkpoint.
Risultati chiave
- Cellule B come meccanismo di resistenza: la sola terapia con CD40 ha indotto cellule B regolatrici che attenuano l’immunità tumorale mediata dalle cellule T.
- La tripla combinazione previene la soppressione immunitaria: il trattamento concomitante con trametinib e rigosertib ha bloccato l’induzione dell’agonista CD40 sulle cellule B regolatrici, consentendo alle risposte immunitarie di procedere.
- Gli ICI riacquistano efficacia: il cocktail di farmaci ha rallentato la progressione del tumore e ha risensibilizzato i melanomi resistenti alla terapia anti-PD-1.
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Promessa di traduzione
Poiché Trametinib, Rigosertib e gli agonisti del CD40 sono già in fase di sperimentazione sull’uomo o approvati per altre indicazioni, questa strategia terapeutica potrebbe progredire più rapidamente rispetto ad approcci che richiedono lo sviluppo di nuovi farmaci. Il team di Richmond intravede il potenziale per testare la tripla terapia negli studi clinici sui pazienti affetti da melanoma che hanno mostrato progressione dopo ICI.
“Questo approccio fornisce una nuova via per potenziare l’immunità antitumorale nei pazienti con tumori che non rispondono più all’immunoterapia“, ha affermato Richmond.
Abstract:
“Lo sviluppo di opzioni terapeutiche di seconda linea efficaci per i pazienti con melanoma BRAF wt NRAS wt o BRAF wt NRAS mut resistente al blocco dei checkpoint immunitari (ICB) è fondamentale. Sebbene la somministrazione sistemica dell’agonista CD40 (aCD40) più anti-PD1 (αPD1) abbia mostrato attività nei pazienti con melanoma resistente all’ICB, il tasso di risposta obiettiva è stato modesto (15%), in parte dovuto all’induzione di cellule B regolatrici (Breg) che sopprimono le risposte delle cellule T effettrici CD8 + . Abbiamo precedentemente riportato che l’inibizione di RAS/RAF/PI3K aumenta l’espressione di CD40 nelle cellule di melanoma e sensibilizza i tumori all’ICB. In questo studio, dimostriamo che il trattamento combinato con un inibitore della via RAS/PI3K/AKT, rigosertib (RGS), e/o un inibitore di MEK1/2, trametinib (T), più aCD40, supera la resistenza all’ICB dei tumori di melanoma BRAF wt NRAS wt e BRAF wt NRAS mut che crescono nei topi C57BL/6. Inoltre, la sovraespressione di CD40 in queste cellule di melanoma inverte efficacemente la resistenza all’ICB e il trattamento con aCD40 + αPD1 induce la regressione del tumore. Meccanicisticamente, RGS + T sopprimono i Breg CD11b + PD-L1 + associati ad aCD40 , promuovendo l’uccisione mediata dalle cellule T CD8 + nel melanoma. Le analisi scRNA-Seq confermano la presenza di CD11b + Breg associati a CD40 in tutti i tipi di cancro nei pazienti. I nostri dati dimostrano che l’aggiunta di inibitori di RAS/PI3K/AKT e MEK ad aCD40 risolve il problema dell’induzione di CD11b + PD-L1 + Bregs da parte di aCD40 e fornisce opzioni terapeutiche alternative per il melanoma metastatico BRAF wt NRAS wt o BRAF wt NRAS mut resistente a ICB.
Il progetto è frutto di una collaborazione multidisciplinare che ha coinvolto i ricercatori principali della Vanderbilt, Vivian Weiss, Doug Johnson e Qi Liu. Il primo autore è stato l’ex Professore associato di farmacologia Chi Yan; Yan continuerà questo lavoro nel suo nuovo laboratorio presso l’Università del Manitoba.
Fonte: Nature Communications