Malattie infiammatorie croniche intestinali-Immagine credit publicc domain.
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, causano diarrea ricorrente, febbre, dolore e significativo disagio psicologico. Nonostante i grandi progressi e i farmaci moderni, il trattamento rimane difficile. Solo una piccola parte dei pazienti risponde ai farmaci.
Un problema chiave nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) è la profonda alterazione dell’interazione metabolica tra l’organismo e il microbioma, la comunità microbica che risiede nell’intestino. Per la prima volta, questa alterazione è stata analizzata in dettaglio da un team di ricerca di Kiel. I risultati sono stati pubblicati questa settimana sulla rivista Nature Communications da scienziati della Facoltà di Medicina dell’Università di Kiel e del Centro Medico Universitario Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.
“Le terapie consolidate per le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) in genere agiscono sui processi immunitari, poiché la malattia è causata da una risposta immunitaria errata. Tuttavia, poiché molti pazienti non rispondono adeguatamente a questi trattamenti, è essenziale comprendere i meccanismi della malattia che vanno oltre il sistema immunitario , ad esempio quelli a livello metabolico”, spiega il Professor Christoph Kaleta dell’Istituto di Medicina Sperimentale (IEM) dell’Università di Kiel e dell’UKSH, autore principale dello studio e membro del Cluster of Excellence PMI.
I ricercatori hanno esaminato campioni di feci e sangue di pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali (IBD) prima e dopo l’inizio della terapia. Hanno combinato diversi dati molecolari, tra cui metagenomica, trascrittomica e metabolomica, con dettagliate analisi di rete computerizzate per creare un quadro completo dei processi metabolici dei pazienti. La loro scoperta principale: l’attività metabolica sia nel tessuto intestinale che nel microbioma intestinale è drasticamente ridotta e strettamente interconnessa.
Rappresentazione schematica delle alterazioni associate all’infiammazione nel metabolismo del NAD+ e nelle vie metaboliche associate in biopsia (A) e sangue (B). Di conseguenza, metabolismo monocarbonioso e vie metaboliche associate in biopsia (C) e sangue (D). Credito Nature.
Approvvigionamento energetico e comunicazione tra ospite e microbioma collassano
“Siamo riusciti a dimostrare che le malattie infiammatorie intestinali (IBD) portano a una compromissione delle interazioni metaboliche tra l’ospite e il microbioma“, afferma Kaleta. “Questa comunicazione interrotta contribuisce al fallimento di meccanismi protettivi vitali e aggrava ulteriormente l’infiammazione”.
Il team ha osservato, tra le altre cose, una significativa riduzione nel sangue dei pazienti di alcuni prodotti metabolici, come il triptofano e la colina. Queste sostanze sono essenziali per la produzione dei principali trasportatori energetici cellulari, NAD e ATP. Allo stesso tempo, anche il metabolismo batterico degli amminoacidi e delle fibre alimentari è cambiato, riducendo la produzione di metaboliti normalmente utilizzati come fonti di energia dalle cellule intestinali.
“I nostri risultati mostrano che, a causa della ridotta performance metabolica, il microbioma produce meno nutrienti essenziali. Di conseguenza, le cellule intestinali e immunitarie umane devono adattare il proprio metabolismo. Questo causa uno squilibrio sia nel metabolismo che nel sistema immunitario, rendendo il trattamento di queste malattie particolarmente complesso“, spiega il Dott. Jan Taubenheim, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato presso l’IEM.
Nutrizione personalizzata come parte della terapia
In una parte esplorativa dello studio, i ricercatori hanno utilizzato modelli computerizzati per simulare se cambiamenti dietetici mirati, come la riduzione di determinati carboidrati o amminoacidi, potessero aiutare a ripristinare l’equilibrio metabolico alterato.
“Le nostre simulazioni suggeriscono che un cambiamento mirato nella dieta potrebbe alterare il microbioma e quindi rallentare i processi metabolici che promuovono l’infiammazione“, afferma il Dott. Samer Kadib Alban, altro primo autore dello studio. “Tuttavia, i nostri risultati mostrano anche che non esiste una dieta universale che riduca efficacemente l’infiammazione. L’alimentazione deve essere personalizzata in base al profilo metabolico di ciascun paziente“.
Spiegano gli autori:
“Le malattie infiammatorie intestinali (MICI) sono disturbi cronici che comportano risposte immunitarie disregolate. Nonostante il ruolo dell’interazione ospite-microbiota alterata nella fisiopatologia delle MICI, i principi metabolici sottostanti non sono pienamente compresi. Abbiamo profilato in modo denso le firme del microbioma, del trascrittoma e del metaboloma da coorti longitudinali di pazienti con MICI prima e dopo l’inizio della terapia farmacologica avanzata e ricostruito modelli metabolici del microbioma intestinale e dell’intestino dell’ospite per studiare il crosstalk metabolico ospite-microbioma nel contesto dell’infiammazione. In questo studio, abbiamo identificato cambiamenti concomitanti nell’attività metabolica attraverso diversi livelli di dati che coinvolgono il metabolismo di NAD+, amminoacidi, mono-carbonio e fosfolipidi. In particolare a livello dell’ospite, un elevato catabolismo del triptofano ha ridotto il triptofano circolante, compromettendo così la biosintesi di NAD+. La riduzione delle reazioni di transaminazione dell’ospite ha alterato l’omeostasi dell’azoto e il metabolismo di poliammine/glutatione. La soppressione del ciclo mono-carbonio nei tessuti dei pazienti ha alterato i profili fosfolipidici a causa della limitata disponibilità di colina. Allo stesso tempo, le alterazioni metaboliche del microbioma nel metabolismo di NAD+, amminoacidi e poliammine hanno esacerbato questi squilibri metabolici dell’ospite. Utilizzando modelli metabolici dell’ospite e del microbiota, abbiamo previsto interventi dietetici che rimodellano il microbioma per ripristinare l’omeostasi metabolica, suggerendo nuove strategie terapeutiche per le malattie infiammatorie intestinali (IBD)“.
“Questo studio getta le basi per una migliore comprensione dei cambiamenti metabolici nei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali (IBD)“, continua Taubenheim. “Il prossimo passo sarà testare questi risultati in laboratorio e sviluppare terapie specifiche per contrastare le alterazioni metaboliche“.
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L’obiettivo è quello di tradurre in modo più efficace i risultati della ricerca interdisciplinare sulle malattie infiammatorie croniche, nonché di soddisfare esigenze dei pazienti precedentemente insoddisfatte. Tre punti sono importanti per il successo del trattamento e sono quindi al centro della ricerca PMI: la diagnosi precoce delle malattie infiammatorie croniche, la previsione della progressione della malattia e delle sue complicanze e la previsione delle risposte individuali al trattamento.
Fonte:Nature Communications