Malattie autoimmuni-Immagine: uun’ansa a forcina di un pre-mRNA. Sono evidenziate le basi azotate (in verde) e lo scheletro ribosio-fosfato (in blu). Si noti che si tratta di un singolo filamento di RNA che si ripiega su se stesso. Crediti: Vossman/Wikipedia.
Una nuova ricerca pubblicata su Nature ha portato alla luce prove schiaccianti che potrebbero spiegare perché nelle cellule viene apportata una nuova modifica chimica all’RNA.
I risultati, ottenuti dal Dott. Ryan Flynn, Ph.D., in collaborazione con il Dott. Vijay Rathinam, Ph.D. e il suo studente laureato Vincent Graziano presso l’UConn Health e altri colleghi del Boston Children’s Hospital e dell’UConn Health, potrebbero fornire nuovi concetti per comprendere lo sviluppo dell’autoimmunità e il modo in cui vengono rilevati i patogeni batterici, contribuendo in ultima analisi a identificare nuovi bersagli terapeutici.
Il rilevamento dell’RNA è una funzione cruciale del nostro sistema immunitario innato che protegge il nostro organismo dai patogeni invasivi. Poiché l’RNA in sé non è un modello molecolare specifico per un patogeno, il nostro organismo mette in atto una moltitudine di meccanismi per impedire il rilevamento immunitario dell’RNA autologo, tra cui le modifiche dell’RNA.
Una di queste modifiche dell’RNA è la N-glicosilazione, recentemente scoperta da Flynn e dal suo mentore, il premio Nobel Carolyn Bertozzi. Hanno scoperto che i piccoli RNA vengono modificati con glicani N-linked contenenti acido sialico (glicoRNA), che vengono guidati e distribuiti sulla superficie cellulare senza stimolare i sensori immunitari. Tuttavia, la funzione del glicano sugli RNA è rimasta poco chiara.
“Volevamo comprendere meglio il significato dei glicoRNA“, afferma Flynn. “Perché l’RNA subisce la glicosilazione e cosa impedisce ai glicoRNA di attivare una risposta immunitaria ?”.
In questo lavoro, Flynn, Rathinam e colleghi dimostrano che gli N-glicani sui glicoRNA impediscono il rilevamento immunitario innato dei piccoli RNA endogeni. Gli N-glicani “ingabbiano” chimicamente o nascondono la base ipermodificata dell’RNA nota come base uracilica acp3U , che hanno identificato come immunostimolante quando esposta nell’RNA. È interessante notare che il laboratorio di Flynn aveva precedentemente scoperto che acp3U, è il sito endogeno per la N-glicosilazione nell’RNA.
Spiegano gli autori:
La glicosilazione è fondamentale per la localizzazione e la funzione delle biomolecole. Abbiamo recentemente scoperto che i piccoli RNA subiscono N-glicosilazione a livello della base modificata dell’RNA 3-(3-ammino-3-carbossipropil)uridina (acp 3 U). Tuttavia, il significato funzionale della N-glicosilazione degli RNA è sconosciuto. Qui dimostriamo che gli N-glicani sui glicoRNA impediscono il rilevamento immunitario innato dei piccoli RNA endogeni. Abbiamo scoperto che la de-N-glicosilazione del glicoRNA umano e murino derivato da colture cellulari e circolante ha suscitato potenti risposte infiammatorie, inclusa la produzione di interferoni di tipo I in modo dipendente dal recettore Toll-like 3 e dal recettore Toll-like 7. Inoltre, dimostriamo che gli N-glicani sugli RNA di superficie cellulare impediscono alle cellule apoptotiche di attivare i sensori di RNA endosomiale negli efferociti, facilitando così la clearance non infiammatoria delle cellule morte. Meccanicisticamente, gli N-glicani nascondono la base uracilica ipermodificata acp3U , che abbiamo identificato come immunostimolante quando esposta nell’RNA. Coerentemente con ciò, la delezione genetica di un enzima (DTWD2) che sintetizza acp3U ha annullato l’attivazione dell’immunità innata da parte di piccoli RNA de-N-glicosilati e cellule apoptotiche. Inoltre, gli RNA sintetici contenenti acp3U sono sufficienti a innescare risposte immunitarie innate. Pertanto, il nostro studio ha scoperto un meccanismo naturale attraverso il quale gli N-glicani impediscono agli RNA di indurre l’attivazione dell’immunità innata dipendente da acp3U , dimostrando come i glicoRNA siano presenti sulla superficie cellulare e nella rete endosomiale senza indurre risposte autoinfiammatorie”.
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Questo studio svela un meccanismo naturale attraverso il quale gli N-glicani impediscono agli RNA di indurre l’attivazione dell’immunità innata, dimostrando come i glicoRNA siano presenti sulla superficie cellulare e nella rete endosomiale senza indurre risposte autoinfiammatorie. Poiché i sensori immunitari innati che rilevano l’RNA sono importanti in diverse malattie autoimmuni come il lupus, questi risultati sollevano la questione se i cambiamenti nella N-glicosilazione dell’RNA possano essere correlati allo sviluppo dell’autoimmunità.
Fonte: Nature