Malattia infiammatoria intestinale-immagine: la mappatura spaziale del tessuto intestinale di pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa (mostrata qui) ha permesso ai ricercatori di caratterizzare i tipi cellulari (mostrati come punti di colore diverso) coinvolti nella fibrosi. In questa immagine, i fibroblasti associati all’infiammazione che depositano tessuto cicatriziale si allineano approssimativamente con la nicchia cellulare visualizzata in blu reale. Crediti: Per gentile concessione del laboratorio Xavier.
Quando l’infiammazione nell’organismo non viene controllata, può causare fibrosi, ovvero cicatrici tissutali che possono portare a disfunzione d’organo o addirittura a insufficienza. Questo può verificarsi in condizioni come malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn), infezioni virali croniche, fibrosi polmonare interstiziale, malattie cutanee autoimmuni croniche come la sclerodermia e cicatrici associate a malattie cardiache. I pazienti hanno poche opzioni per trattare la fibrosi, ma una nuova ricerca indica un percorso molecolare che potrebbe aprire la strada a future possibilità terapeutiche.
In un lavoro precedente, un team guidato da ricercatori del Broad Institute e del Mass General Brigham, ha scoperto un tipo di cellula chiave alla base della fibrosi nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Ora, in un nuovo studio pubblicato su Nature, il team ha caratterizzato l’interazione tra questo e altri tipi di cellule che porta alla fibrosi.
Il loro lavoro indica anche una molecola, GLIS3, che regola questa comunicazione tra cellule e che non era mai stata associata alle malattie infiammatorie intestinali (IBD). I risultati suggeriscono che interrompere questo percorso cellulare potrebbe un giorno aiutare a prevenire o ridurre la fibrosi nei pazienti con IBD o altre malattie caratterizzate da infiammazione cronica come le malattie polmonari.
“Ovunque osserviamo un’infiammazione cronica, la fibrosi è un problema importante”, ha affermato Ramnik Xavier, coautore senior dello studio. “Non esistono trattamenti o terapie per affrontare direttamente la fibrosi, quindi c’è ancora molto margine per fare progressi e migliorare la salute dei pazienti con malattie infiammatorie croniche“.
Xavier è anche membro del Broad Core Institute e direttore del Klarman Cell Observatory del Broad, professore di medicina Kurt J. Isselbacher presso la Harvard Medical School, direttore del Center for Computational and Integrative Biology e membro del Dipartimento di biologia molecolare del Massachusetts General Hospital.
Ascolto di diafonia cellulare
Gli scienziati del laboratorio Xavier hanno lavorato per anni per svelare le radici delle risposte infiammatorie patologiche nei pazienti con MICI, traendo spunto da studi genetici su larga scala ed esperimenti in laboratorio. In precedenza, avevano individuato un tipo di cellula, chiamata fibroblasto associato all’infiammazione , che è importante nelle MICI, ma non avevano ancora compreso appieno come questo porti al danno tissutale.
“Più abbiamo imparato sul processo di infiammazione, più abbiamo iniziato ad apprezzare il ruolo dei tipi di cellule non immunitarie in queste patologie, in particolare la comunicazione tra le cellule immunitarie e le cellule strutturali nei tessuti come i fibroblasti”, ha affermato Daniel Graham, coautore senior dello studio e Direttore senior della genomica funzionale presso il programma sulle malattie infettive e il microbioma del Broad, dove è anche ricercatore dell’istituto.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato approcci monocellulari e spaziali per mappare singole cellule in campioni intestinali di pazienti con IBD. Hanno individuato i fibroblasti associati all’infiammazione nei campioni e hanno esaminato le cellule circostanti. I fibroblasti dei pazienti erano spesso associati a macrofagi infiammatori, un tipo di cellula immunitaria. I fibroblasti sembravano produrre una proteina chiamata IL-11 che contribuisce alla deposizione di tessuto cicatriziale.
Attraverso l’analisi dell’espressione genica e gli esperimenti in laboratorio, i ricercatori hanno determinato che i fibroblasti producono IL-11 in risposta a due sostanze, prodotte dai macrofagi circostanti. Successivamente, il responsabile del progetto Vlad Pokatayev ha eseguito lo screening CRISPR per testare i geni necessari ai fibroblasti per produrre IL-11 e ha scoperto che GLIS3, un fattore di trascrizione noto per il suo ruolo nella produzione di insulina e nella regolazione dell’ormone tiroideo, è un regolatore fondamentale della comunicazione tra macrofagi e fibroblasti che porta alla fibrosi.
Ulteriori test hanno dimostrato che gli animali senza GLIS3 non sviluppano fibrosi dopo l’infiammazione intestinale. Gli scienziati hanno anche riscontrato una maggiore attività di GLIS3 nei pazienti con malattia più grave, a ulteriore conferma del suo ruolo nella fibrosi.
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Questi risultati suggeriscono che questa rete di cellule e il pathway GLIS3 potrebbero rappresentare bersagli validi per lo sviluppo di nuovi trattamenti. Suggeriscono inoltre che piccole molecole e farmaci biologici attualmente in fase di sviluppo clinico, mirati a neutralizzare l’IL-11, potrebbero avere un potenziale nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Il team afferma che questi e altri farmaci che agiscono su questo pathway potrebbero essere potenzialmente utilizzati in aggiunta alle terapie esistenti per le IBD, per trattare sia l’infiammazione che le sue complicanze, come la fibrosi.
I ricercatori del Broad Institute, in collaborazione con i ricercatori clinici del Mass General Brigham, stanno continuando a studiare la regolazione di GLIS3 e il ruolo di queste cellule non solo nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD), ma anche in altre malattie infiammatorie e autoimmuni. “Ora che comprendiamo questo pathway centrale mediato da GLIS3, i bersagli che regolano questo pathway sono potenzialmente validi anche per il trattamento di alcune di queste altre malattie fibrotiche“, ha affermato Graham.
Fonte: Nature