Uno studio pubblicato il 26 novembre sulla rivista PLoS Biology, individua un nuovo obiettivo nella ricerca di interventi terapeutici per la malattia di Huntington, una malattia neurodegenerativa a esordio tardivo devastante.
La malattia è genetica, colpisce una persona su 10.000 e dall’età di circa 35 anni porta a problemi sempre più gravi di movimento, funzione mentale e comportamento. Non vi è ad oggi un trattamento in grado di modificare l’insorgenza della malattia o la progressione.
La malattia di Huntington è causata da un insolito tipo di mutazione in un gene che codifica la proteina “huntingtina”. Queste mutazioni creano lunghi tratti della glutammina all’interno della catena proteica, impedendo alla proteina huntingtina di piegarsi correttamente e rendendola più ‘appiccicosa’. Ciò causa l’auto aggregazione delle proteine nel nucleo e nel citoplasma delle cellule, interrompendo molteplici aspetti della funzione cellulare e infine porta alla progressiva morte delle cellule nervose.
Aggregati nucleari di huntingtina interferiscono con la trascrizione di molti geni. Un precedente lavoro ha mostrato effetti benefici per la malattia di Huntington, dall’ inibizione di una famiglia di enzimi che normalmente regolano la trascrizione – le istone deacetilasi, o HDAC. Tuttavia, gli esseri umani hanno undici diversi enzimi HDAC per cui era incerto quali HDAC dovessero essere inibiti per ottenere questi benefici.
Il nuovo studio di Michal Mielcarek, Gillian Bates e colleghi del King College di Londra, ha individuato uno di questi enzimi come bersaglio – HDAC4.
I ricercatori hanno osservato che la proteina HDAC4 contiene naturalmente una regione che, come mutata, è ricca di glutammina. Essi mostrano che HDAC4 si può associare direttamente con la proteina huntingtina in un modo che dipende dalla lunghezza dei tratti di glutammina, ma questa associazione tra HDAC4 e huntingtina avviene nel citoplasma delle cellule nervose del cervello di topo, e – sorprendentemente – non nel nucleo dove HDAC4 è nota per avere il suo ruolo trascrizionale.
La sperimentazione è stata fatta su un modello murino della malattia aggressiva di Huntington, il modello gold standard per questo tipo di studio. I risultati della ricerca hanno dimostrato che dimezzare i livelli di HDAC4 nelle cellule di topi con malattia di Huntington può ritardare l’aggregazione della huntingtina nel citoplasma, individuando così un nuovo percorso per modulare la tossicità della proteina huntingtina mutante. Fondamentalmente, riducendo i livelli di HDAC4 si può anche salvare la funzione generale delle cellule nervose e le loro sinapsi, con corrispondenti miglioramenti osservati nella coordinazione dei movimenti, prestazioni neurologiche e durata di vita dei topi.
Non ci sono terapie disponibili per la malattia di Huntington. I ricercatori fanno notare che le applicazioni mediche di qualsiasi terapia derivante da questo studio non sono ancora state studiate in un ambiente clinico. Tuttavia, un inibitore HDAC di ampia portata, acido idrossamico suberoylanilide (SAHA) aveva già dimostrato di migliorare i difetti di movimento nei test preclinici in questo modello murino. Gli autori hanno dimostrato in una pubblicazione correlata, che oltre a inibire la funzione degli enzimi HDAC, SAHA diminuisce i livelli della proteina HDAC4. Quindi si spera che lo sviluppo di composti HDAC4 mirati possa essere una strategia promettente per migliorare la sorte dei pazienti con malattia di Huntington.
Fonte PLoS Biology , 2013 , 11 (11): e1001717 DOI: 10.1371/journal.pbio.1001717
