Malattia dei motoneuroni-Immagine Credit Public Domain-
La ricerca presso l’Università del Queensland potrebbe infine aiutare a sviluppare trattamenti praticabili – e in definitiva una cura – per la malattia dei motoneuroni (MND).
Il Dr. Adam Walker e coautori Dr. Rebecca San Gil, Dr. Wei Luan e Ph.D. e lo studente Sean Keating del Queensland Brain Institute hanno identificato i cambiamenti biochimici in una proteina che è influenzata dalla MND. La loro ricerca è stata pubblicata su Molecular Psychiatry e Cellular and Molecular Life Sciences.
“TDP-43 è una proteina presente in ogni cellula del corpo, ma è particolarmente importante per la salute dei motoneuroni, le cellule cerebrali che controllano il movimento muscolare volontario”, ha affermato il Dott. Walker. “Abbiamo condotto due progetti di ricerca, osservando come le proteine TDP-43 diventano disfunzionali nei motoneuroni. Abbiamo scoperto che le versioni malate di TDP-43 possono danneggiare le versioni sane della proteina, che possono creare un ciclo di disfunzione proteica e degenerazione nel tempo. Abbiamo anche scoperto che i percorsi biochimici che controllano la morte dei neuroni vengono attivati precocemente, anche prima che inizino i sintomi della MND. Per cambiare il corso della malattia abbiamo bisogno di farmaci che possano prevenire la morte dei neuroni e questa disfunzione della proteina TDP-43“.
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La ricerca ha utilizzato la tecnologia di ingegneria genetica chiamata CRISPR, che è uno strumento di editing genetico.
“Questa tecnologia ci ha permesso di vedere per la prima volta TDP-43 nelle cellule vive “, ha detto il Dottor Walker.
Il coautore Sean Keating ha affermato che la ricerca ha anche scoperto che i percorsi neurali cambiano con il progredire della MND, indicando la potenziale necessità di trattamenti diversi nelle diverse fasi della malattia.
Astratto grafico:
Immagine: la patologia TDP-43 causa l’attivazione precoce dell’ISR e la segnalazione dell’apoptosi nei topi rNLS8. Un riassunto dei cambiamenti di espressione genica nella corteccia dei topi rNLS8 nel tempo. Schema del meccanismo B. L’errata localizzazione di TDP-43 induce l’attivazione precoce di più percorsi di segnalazione dello stress cellulare nella corteccia dei topi rNLS8 anche prima dell’insorgenza della malattia, come ISR, UPR, risposta al danno del DNA e apoptosi. In particolare, l’attivazione prolungata di questi percorsi di stress cellulare causati dalla patologia TDP-43, in particolare l’ISR, continua attraverso le prime fasi della malattia in cui i topi rNLS8 hanno mostrato un aumento drammatico della proteina p-eIF2α e ATF4 e compromissione del metabolismo cellulare. La disregolazione delle vie dello stress porta alla riduzione di Bcl2 anti-apoptotico, continua aumento dell’espressione di geni pro-apoptotici (Bid, Bim, Noxa e Puma), e aumenti della caspasi-3 scissa e dell’astrogliosi, che probabilmente contribuiscono alla neurodegenerazione nei topi rNLS8. Credito:Psichiatria molecolare (2023). DOI: 10.1038/s41380-023-02036-9-
“Ora stiamo trattando topi geneticamente modificati con MND con diversi farmaci che mirano specificamente alle cause alla base della malattia e correggono il meccanismo della malattia“, ha affermato Keating. “Il nostro obiettivo è fermare il ciclo degenerativo TDP-43 e arrestare la progressione della malattia dei motoneuroni. Questa ricerca migliora la nostra comprensione della MND e speriamo che svolga un ruolo importante nella lotta contro la malattia”.
Fonte: Molecular Psychiatry
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