Editing dell’RNA-immagine credit public domain.
L’editing genetico promette di curare malattie incurabili, ma il metodo più diffuso, CRISPR, a volte fa più male che bene. Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università della California di San Diego e dell’Università di Yale evidenzia un approccio alternativo innovativo che potrebbe essere più sicuro.
CRISPR, acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (Crapped Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), è un metodo di editing genetico che utilizza RNA e proteine batteriche per modificare il DNA. È stato adattato da un metodo utilizzato dai batteri come difesa immunitaria contro il DNA dei virus.
Tuttavia, quando il metodo viene utilizzato dagli scienziati per modificare il DNA umano, possono verificarsi conseguenze indesiderate. Tra queste, modifiche accidentali che possono causare condizioni di salute potenzialmente letali nel breve termine. Inoltre, gli effetti a lungo termine dell’editing CRISPR sono sconosciuti e potrebbero includere un aumento del rischio di cancro.
Un altro possibile risultato indesiderato: una risposta immunitaria che uccide le cellule modificate, vanificando qualsiasi beneficio apportato da CRISPR e potenzialmente causando problemi di salute più gravi, secondo Gene Yeo, PhD, autore corrispondente dello studio. Yeo è Professore presso il Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego e Direttore del Sanford Stem Cell Innovation Center e del Center for RNA Technologies and Therapeutics presso il Sanford Stem Cell Institute.
Alla ricerca di opzioni più sicure, Yeo e il suo team hanno testato due tipi di sistemi di editing che, come CRISPR, utilizzano l’RNA per apportare revisioni al codice genetico. A differenza di CRISPR, tuttavia, i sistemi apportano modifiche più specifiche e temporanee.
“I sistemi di editing basati sull’uomo”, a differenza di quelli basati sui batteri, “hanno meno probabilità di creare problemi“, ha affermato Yeo.
Entrambi i sistemi di editing genetico hanno utilizzato piccoli RNA nucleari (molecole di RNA che non sintetizzano proteine, situate all’interno del nucleo delle cellule) per sostituire alcune “lettere” nel codice genetico. Le lettere dell’RNA sono A, U, C e G (adenina, uracile, cistosina e guanina). Sono stati in grado di modificare A in modo che fosse letta come G e U in modo che fosse letta come Ψ.
“L’editing dell’RNA è un processo biologico in cui l’informazione in una molecola di RNA (rRNA) viene alterata rispetto al DNA originale attraverso l’inserzione, la delezione o la modifica di singole basi nucleotidiche. Questo processo enzimatico “taglia e cuce” l’RNA, correggendo potenzialmente gli errori genetici senza modificare il DNA e può avvenire attraverso la deaminazione di una base (come la conversione della citosina in uracile) o l’aggiunta/rimozione di nucleotidi. Sebbene sia un processo naturale che regola l’espressione genica e la sintesi proteica, l’editing dell’RNA è anche oggetto di ricerca per la sua applicazione terapeutica, aprendo nuove frontiere per il trattamento di malattie genetiche”.
Rispetto ai migliori strumenti di editing dell’RNA attualmente disponibili, l’approccio basato sul piccolo RNA nucleare ha mostrato chiari vantaggi:
- Funzionava meglio sugli RNA complessi, compresi quelli con molte sezioni e quelli che normalmente non codificano per le proteine.
- Si è dimostrato più sicuro, in quanto ha causato molte meno modifiche accidentali al genoma.
- E in un modello di fibrosi cistica, il metodo ha recuperato i geni difettosi in modo più efficace.
L’idea dello studio è nata da un’intuizione tecnologica fondamentale di CRISPR.
“L’aggiunta di una sequenza di localizzazione nucleare è stata determinante per il successo iniziale di CRISPR-Cas9“, ha affermato Aaron Smargon, Ph.D., primo autore e assistente scienziato del progetto nel laboratorio di Yeo. “Allo stesso modo, ci siamo chiesti se il confinamento spaziale degli editor di basi di RNA ingegnerizzati al nucleo, dove avviene tutto l’editing di basi guidato dall’RNA nelle cellule, sarebbe stato vantaggioso”.
Riscrivere il codice genetico in modo minimamente invasivo potrebbe portare a trattamenti più sicuri e precisi per una varietà di malattie, tra cui quelle neurodegenerative, cardiovascolari e immunitarie. “I vantaggi dimostrati dell’editing di piccoli RNA nucleari apriranno la strada a nuove applicazioni che amplieranno i confini della medicina”, prevedono Yeo e il suo team.
“Siamo entusiasti di continuare a far progredire il campo dei modificatori dell’RNA ingegnerizzati“, dice Gene Yeo, PhD, Professore, Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare, Facoltà di Medicina dell’UC San Diego.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Chemical Biology il 18 settembre 2025.
Altri coautori dello studio sono: Deepak Pant, Trent A. Gomberg, Sofia Glynne, Jonathan Nguyen e Jack T. Naritomi presso l’UC San Diego; e Christian Fagre e Wendy V. Gilbert presso la Yale University.
Lo studio è stato finanziato, in parte, dai National Institutes of Health (sovvenzioni n. S10 OD026929, R01HG004659, U24 HG009889 e R01GM101316), dalla National Science Foundation (sovvenzione 2330451) e dalla Hartwell Foundation.
Yeo e Smargon hanno depositato una domanda di brevetto relativa a questo lavoro. Yeo è co-fondatore e membro del consiglio di amministrazione, membro del comitato scientifico consultivo, azionista e consulente retribuito per Eclipse BioInnovations.