Linfoma DLBCL-immagine: disegno dello studio e identificazione dei principali tipi cellulari in CosMx SMI e CODEX. a , Rappresentazione schematica del flusso di lavoro, creata con Biorender.com.
I linfomi DLBCL a cellule B diffuse sono un gruppo comune ed eterogeneo di neoplasie maligne a cellule B mature che tipicamente insorgono nei linfonodi, siti in cui cellule stromali, cellule presentanti l’antigene e altre cellule mieloidi facilitano le risposte immunitarie adattative delle cellule T e B contro i patogeni. I linfonodi sono strutturalmente organizzati per facilitare complesse interazioni cellula-cellula che controllano la migrazione cellulare, l’espansione, la selezione clonale e il feedback negativo necessari per risposte immunitarie robuste e la loro risoluzione post-infezione. Questa architettura si perde nel contesto del DLBCL, in cui le cellule B maligne cancellano ampie porzioni del linfonodo, sebbene molti dei tipi cellulari sottostanti rimangano a frequenze variabili e contribuiscano all’eziologia della malattia.
Sebbene la maggior parte dei linfoma DLBCL risponda alla chemioimmunoterapia di prima linea, circa il 40% dei pazienti è refrattario o recidiva. I risultati per questi pazienti sono stati storicamente scarsi, ma sono migliorati significativamente con l’introduzione delle cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR) CD19 e, più recentemente, degli anticorpi bispecifici. Il successo rivoluzionario di queste terapie immunitarie in alcuni pazienti, ma la risposta limitata in altri, evidenzia l’importanza di comprendere l’immunobiologia del linfoma DLBCL per identificare strategie in grado di migliorare i risultati per i pazienti.
Analizzando l’ambiente tumorale del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), i ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno identificato sette distinti microambienti cellulari, fornendo un quadro per lo sviluppo di terapie che stimolino il sistema immunitario del paziente ad attaccare le cellule tumorali. Ogni microambiente presentava un diverso mix di cellule e un proprio schema di comunicazione tra le cellule B tumorali e le cellule immunitarie.
Spiegano gli autori:
“In questo studio, abbiamo utilizzato la trascrittomica spaziale insieme all’analisi proteomica e genomica per studiare l’immunologia spaziale e la patobiologia del linfoma DLBCL. Definiamo CN distinti che differiscono in frequenza nei tumori, in relazione sia allo stato di infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) sia alla sede anatomica del tumore, e dimostriamo che la residenza all’interno di CN diversi è associata a stati funzionali divergenti delle cellule T e delle cellule B tumorali a causa di diversi modelli di comunicazione cellula-cellula. Ciò fornisce un quadro per comprendere i modelli stereotipati di organizzazione spaziale nel DLBCL e le interazioni immunologiche associate all’eterogeneità nell’infiltrazione e nella funzione delle cellule immunitarie nei pazienti”.
Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, è stato co-diretto da Michael Green, Ph.D., Professore specializzato in linfoma/mieloma e Linghua Wang, MD, Ph.D., Professore di medicina genomica.
“Questo studio mappa i paesaggi immunitari del DLBCL con un dettaglio senza precedenti e rivela distinte comunità cellulari, denominate nicchie, che determinano il modo in cui i tumori e le cellule immunitarie interagiscono“, ha affermato Green.
L’ambiente delle cellule tumorali del linfoma DLBCL
Le cellule del linfoma DLBCL presentano spesso ampie variazioni, che possono influire sulla risposta alle terapie. I ricercatori hanno analizzato 78 tumori DLBCL utilizzando metodi avanzati che mappano dove geni e proteine sono attivi all’interno del tessuto tumorale, acquisendo una comprensione più approfondita delle modalità di interazione tra cellule immunitarie locali e cellule tumorali.
I tumori che si sviluppano in siti immuno-privilegiati, ovvero quelli protetti da una risposta immunitaria, hanno mostrato un numero particolarmente elevato di linfociti T mescolati direttamente con le cellule B tumorali. Presentavano anche modelli di attività genica che indicavano l‘attivazione delle cellule T e il potenziale di attaccare le cellule tumorali. Questi risultati dimostrano che il sistema immunitario e le cellule tumorali si organizzano in ambienti locali specifici che ne determinano il comportamento e la risposta alla terapia.
L’importanza di comprendere questi microambienti
Questo studio contribuisce a comprendere meglio perché le cellule del DLBCL variano così tanto da paziente a paziente, con risultati che indicano nuove modalità di progettazione di trattamenti che colpiscono non solo le cellule tumorali, ma anche l‘ambiente immunitario locale che supporta o sopprime le risposte antitumorali. Sforzi futuri potranno utilizzare queste definizioni per guidare terapie più precise e basate sull’immunità per il DLBCL.
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“Identificando le sacche infiammatorie in cui le cellule T sono già attive, ora disponiamo di obiettivi chiari e trattabili per sviluppare terapie che coinvolgono il sistema immunitario del paziente insieme ai trattamenti diretti contro il cancro“, ha affermato Wang.
Fonte: Nature Genetics