Leucemia-Immagine Astratto grafico-Credito: Cell Reports-
Una forma comune altamente aggressiva di leucemia che viene attivata da mutazioni nelle molecole di segnalazione è mantenuta da una rete di proteine regolatrici a valle di questi segnali.
Una nuova ricerca pubblicata su Cell Reports mostra che una complessa rete di geni interagenti attivati da questa segnalazione alterata può essere manipolata per uccidere le cellule tumorali della leucemia mieloide acuta (LMA).
Questo studio condotto da un team internazionale di ricercatori dell’Università di Birmingham, dell’Università di Newcastle, del Centro di Oncologia Pediatrica Princess Maxima di Utrecht e dell’Università della Virginia, negli Stati Uniti, ha utilizzato strumenti di screening avanzati per identificare come le reti di regolazione genetica (GRN) mantengono un sub -tipo di cancro del sangue chiamato LMA da molecola di segnalazione FLT3-ITD mutata.
Utilizzando questo modello di LMA, i ricercatori hanno identificato “le connessioni tra proteine chiamate fattori di trascrizione (TF) e i geni a cui si legano che insieme formano una rete complessa (GRN) altamente specifica per le cellule AML FLT3-ITD rispetto alle cellule sane”.
Utilizzando un metodo di screening sviluppato a Newcastle, i ricercatori hanno identificato circa 100 geni all’interno di questa GRN che sono importanti per la crescita e la sopravvivenza della LMA. Si sono concentrati su molti di questi geni per studiare l’effetto del prenderli di mira. Il TF RUNX1 è stato studiato nei minimi dettagli e le analisi hanno mostrato che RUNX1 è un fattore chiave per mantenere stabile il GRN.
Significativamente, la proteina RUNX1 potrebbe essere bloccata utilizzando una piccola molecola inibitrice sviluppata dal Professor John Bushweller dell’Università della Virginia, portando al collasso della rete che mantiene FLT3-ITD.
La Prof.ssa Constanze Bonifer dell’Istituto di scienze del cancro e genomiche dell’Università di Birmingham e autrice senior dell’articolo ha affermato: “Il sottotipo FLT3-ITD di leucemia mieloide acuta che abbiamo studiato ha esiti molto scarsi con alti tassi di recidiva. Abbiamo deciso di identificare obiettivi molto specifici necessari affinché le cellule tumorali della leucemia mieloide acuta possano autoregolarsi, il che potrebbe potenzialmente portare a nuovi trattamenti. Siamo lieti di aver identificato molteplici fattori, inclusi TF e proteine di segnalazione, che hanno ruoli chiave nel mantenimento di queste reti di regolazione genetica in cui TF e geni sono collegati in modo specifico per la LMA. Tali reti agiscono un po’ come un programma per computer che esegue processi per mantenere le LMA e che sono diverse da quelle reti presenti nelle cellule normali. La nostra ricerca ha scoperto che l‘eliminazione di tali fattori ha portato alla chiusura della rete e che potrebbe portare alla morte delle cellule tumorali poiché non sono in grado di replicarsi”.
Modellazione antiriciclaggio
Per identificare potenziali bersagli proteici che regolano le cellule tumorali della LMA, i ricercatori hanno mappato i fattori di trascrizione e i loro geni. Il team ha utilizzato una combinazione di cellule normali e maligne per poi capire quali espressioni genetiche promuovevano la sopravvivenza della LMA.
Il team ha quindi utilizzato un tipo di tecnica di screening chiamata shRNA per esaminare il ruolo di fattori di trascrizione specifici nel mantenimento della rete per la leucemia mieloide acuta. Mentre i TF vengono raggruppati insieme in una rete interattiva, il team ha poi osservato l’effetto di prendere di mira singoli fattori sull’intera rete e ha scoperto che proteine specifiche, tra cui RUNX1, erano cruciali per il mantenimento della GRN nel suo insieme.
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Il Professor Olaf Heidenreich, co-borsista di questo progetto insieme alla sua collega Dott.ssa Helen Blair di Newcastle e che ora si trova al Centro Princess Maxima di Oncologia Pediatrica di Utrecht, ha affermato: “Molti ricercatori nel mondo utilizzano tecniche chiamate “genome wide” screening in cui eliminano ogni gene nelle cellule tumorali per identificare i geni essenziali per la crescita di queste cellule. Tuttavia, questo metodo identifica molti geni che sono necessari anche per le cellule sane. Pertanto, trovare geni che sono importanti solo per le cellule tumorali è un po’ come trovare un ago in un pagliaio. Oltre a testare l’effetto di obiettivi selezionati sulla crescita della LMA, il nostro lavoro fornirà alla comunità scientifica un’importante risorsa per individuare gli obiettivi che contano davvero”.
Fonte:Cell Reports
