Leucemia-Immagine Credit Public Domain-
Il nuovo farmaco Revumenib non solo ha provocato remissioni in pazienti con una forma comune di leucemia, ma ha anche indotto le cellule tumorali a rivelare uno dei loro schemi per resistere al farmaco, riportano i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e di altri centri di ricerca in una nuova coppia di studi pubblicati sulla rivista Nature.
Uno dei documenti presenta i risultati di uno studio clinico in cui circa il 40% dei pazienti con sottotipi di leucemia acuta ha avuto una risposta completa – una scomparsa di tutti i segni del cancro – al trattamento con il farmaco revumenib. L‘altro articolo svela una contromossa molecolare grazie alla quale le cellule leucemiche arrivano a eludere il farmaco e riaffermare la loro crescita.
“I documenti sottolineano la promessa dell’approccio mirato al trattamento della leucemia acuta esemplificato da Revumenib e il potenziale per estendere i suoi benefici oltre il meccanismo di resistenza”, affermano i ricercatori.
“I due sottotipi genetici di leucemia acuta coinvolti in questa ricerca rappresentano circa il 40% di tutti i casi di leucemia mieloide acuta (AML) nei bambini e negli adulti“, afferma Scott Armstrong, MD, Ph.D., Presidente del Dana-Farber /Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center e co-autore senior dell’articolo sulla resistenza al Revumenib. “I meccanismi di resistenza al nuovo farmaco sono guidati da un riarrangiamento del gene MLL1 o da una mutazione nel gene NPM1. Entrambi i tipi dipendono da una proteina chiamata menina per sostenere la loro crescita”.
Il primo dei nuovi studi pubblicati su Nature riporta uno studio clinico di fase I/II del farmaco Revumenib, che ha come bersaglio la menina, in 68 pazienti con leucemia acuta che non rispondeva ad altre terapie. Lo studio AUGMENT-101, ha rilevato che su 60 pazienti che potevano essere valutati, il 53% ha risposto al farmaco e il 30% ha avuto una risposta completa.
“Per i pazienti con leucemia acuta che hanno subito diversi trattamenti precedenti, questo è un risultato molto incoraggiante”, afferma Armstrong. “Tuttavia, dopo il secondo ciclo di trattamento, alcuni pazienti hanno sviluppato resistenza a Revumenib”.
Nello studio di follow-up, Armstrong e i suoi collaboratori hanno cercato una fonte di quella resistenza.
La menina è una parte fondamentale del meccanismo “epigenetico” della cellula per attivare e disattivare l’attività genica. Si lega alla cromatina, la treccia del DNA e dell’involucro proteico all’interno del nucleo, e richiama grandi complessi proteici per unirsi ad essa. I complessi stringono o allentano le spire del DNA, modificando il livello di attività dei geni in quel sito. Una delle proteine chiave all’interno di questi complessi è MLL1, il prodotto del gene MLL1.
“Revumenib contiene una piccola molecola che inibisce l’interazione tra menina e MLL1“, afferma Armstrong. “Lo studio AUGMENT mostra che può produrre remissioni in un’alta percentuale di pazienti”.
Quando Armstrong e i suoi colleghi hanno analizzato i campioni di midollo osseo di alcuni dei pazienti che sono diventati resistenti al revumenib, hanno scoperto che molti avevano sviluppato mutazioni in MEN1, il gene che dà origine alla proteina menina. La mutazione porta a una versione deformata della menina che non si lega bene a revumenib, ma si attacca più saldamente che mai a MLL1. Man mano che menina e MLL1 rinnovano la loro interazione, la crescita delle cellule leucemiche ricomincia.
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La scoperta fornisce “prova formale nei pazienti che la menina stessa è un bersaglio valido per la terapia in entrambi i sottotipi genetici di LMA”, riferisce Armstrong.
In un certo senso, Revumenib agisce come una sorta di siero veritiero sulle cellule leucemiche: mettendole sotto pressione, le spinge a divulgare una delle loro strategie di sopravvivenza. “Il fatto che la cellula abbia affrontato così tanti problemi per mutare MEN1 per sopravvivere è una forte indicazione che stiamo colpendo un obiettivo su cui la cellula fa veramente affidamento”, afferma Armstrong.
“La capacità di Revumenib di stressare le cellule leucemiche fino al punto in cui sviluppano una mutazione per rimanere in vita è una testimonianza dell’efficacia del farmaco”, continua il ricercatore. “Questa è la prima volta che un farmaco mirato a un complesso proteico legante la cromatina ha dimostrato di esercitare quel grado di pressione sul cancro in un paziente umano“.
Tracciando lo sviluppo di mutazioni in MEN1 e altri geni in pazienti con leucemia acuta, i medici potrebbero essere in grado di identificare i pazienti ad alto rischio di recidiva, riferisce Armstrong. Tali pazienti potrebbero quindi beneficiare di un ulteriore trattamento. La scoperta della mutazione MEN1 come meccanismo di resistenza suggerisce che i nuovi farmaci che mirano specificamente alla menina o ad altre proteine associate alla cromatina potrebbero prevenire o ritardare la resistenza al Revumenib o trattare i pazienti che sono diventati resistenti al farmaco.
“Vedere il lavoro del Dr. Armstrong tradotto elegantemente nella clinica in cui i pazienti, inclusi alcuni del Dana-Farber, che hanno avuto risposte drammatiche in situazioni terribili, è stato molto gratificante personalmente e professionalmente”, afferma Richard Stone, MD, coautore di entrambi gli studi pubblicati su Nature. “Ora siamo pronti a amplificare l’impatto di questi risultati conducendo studi clinici che combinano Revumenib con la chemioterapia standard e con nuovi agenti, anch’essi basati sul lavoro preclinico svolto in gran parte dal Dr. Armstrong”.
