L’enigma dell’infezione: perché alcune persone muoiono a causa di germi solitamente innocui
Infezione-iimmagine: un’infermiera lavora nel reparto di terapia intensiva di un ospedale nella provincia cinese del Sichuan durante la pandemia di COVID-19. Crediti: Zhong Min/Feature China/Future Publishing/Getty
Milioni di persone in tutto il mondo sono portatrici di mutazioni genetiche che indeboliscono il loro sistema immunitario.
Michael Levin aveva appena iniziato a lavorare come medico specialista in malattie infettive pediatriche a Londra quando ricevette una chiamata urgente da un ospedale di Malta. Erano i primi anni ’80 e un bambino era stato portato con i sintomi di una grave infezione che si stava diffondendo in tutto il corpo, danneggiando diversi organi e tessuti. Ma i suoi medici non riuscirono a trovare traccia di alcun agente patogeno.
Il ragazzo fu trasportato all’ospedale di Levin per ulteriori accertamenti. Con sorpresa di Levin e dei suoi colleghi, il colpevole era un batterio comune: il Mycobacterium fortuitum, che vive nell’acqua e nel terreno ed è solitamente innocuo. “Tutti ne sono esposti, ma quasi nessuno si ammala”, racconta Levin, che ora è all’Imperial College di Londra. Nonostante le cure aggressive, il ragazzo alla fine morì.
Questo caso illustra una domanda che tormenta i medici da decenni: perché alcune persone si ammalano gravemente a causa di infezioni che lasciano altre illese? Cosa caratterizza il sistema immunitario di alcune persone che le rende suscettibili? E in che modo queste variazioni potrebbero influenzare il modo in cui i medici cercano di prevenire o curare le malattie?
Come si è scoperto, il ragazzo di Malta aveva un fratello e un cugino che si erano ammalati gravemente di infezioni da micobatteri. Dopo anni di ricerche, Levin e i suoi colleghi hanno finalmente identificato la causa della malattia: una mutazione genetica che colpisce un recettore per l’interferone-γ, una molecola immunitaria con molteplici funzioni, tra cui la regolazione dell’infiammazione. Non molto tempo dopo, un gruppo in Francia ha scoperto che mutazioni simili erano responsabili di rari casi di malattia grave causati da un’altra specie di micobatteri, questa volta una forma indebolita utilizzata come vaccino contro la tubercolosi.
Da allora i ricercatori hanno accumulato un’ampia libreria di mutazioni in centinaia di geni che sono alla base degli “errori congeniti dell’immunità” (IEI) e che rendono milioni di persone in tutto il mondo vulnerabili a una vasta gamma di malattie infettive e disturbi legati al sistema immunitario che molti riescono semplicemente a ignorare.
“Potrebbe sembrare ovvio che le differenze nel sistema immunitario di ogni persona possano influenzare la sua capacità di combattere i patogeni. Ma scoprire le cause specifiche di questa variazione ha permesso ai ricercatori di trovare modi per trattare – e persino prevenire – infezioni gravi che un tempo sembravano casi casuali di sfortuna”, afferma Isabelle Meyts, oncologa e immunologa che studia le infezioni infettive intestinali (IEI) presso l’Università KU di Lovanio in Belgio.
Le scoperte hanno già iniziato a cambiare la pratica clinica, consentendo ad esempio ai medici di sottoporre i pazienti a screening genetici per mutazioni rilevanti o di integrare i fattori immunitari mancanti. E gli scienziati continuano a ricostruire i numerosi modi in cui i fattori genetici contribuiscono alle malattie infettive, soprattutto nei casi potenzialmente letali. “Ciò che ci stiamo rendendo conto sempre di più è che probabilmente esistono fattori ereditari che predicono chi avrà reazioni gravi“, afferma Michael Abers, medico-scienziato che studia le malattie infettive al Montefiore Einstein di New York.
Dal germe all’ospite
La teoria dei germi come causa delle malattie,resa popolare da Louis Pasteur nel diciannovesimo secolo, fu rivoluzionaria. La consapevolezza che microrganismi, invisibili a occhio nudo, potessero causare malattie diede impulso a misure di sanità pubblica come una migliore igiene, vaccini e farmaci antimicrobici, che migliorarono drasticamente la prognosi delle persone affette da malattie infettive.
Ma anche con questi strumenti, ci sono ancora persone, in particolare bambini e anziani, che si ammalano e muoiono a causa di infezioni che in genere sono prevenibili o curabili, il che suggerisce che concentrarsi principalmente sui patogeni nella lotta contro le malattie infettive presenta dei limiti.
Già negli anni ’50, alcuni scienziati avevano iniziato a sottolineare l’importanza dell’ospite, soprattutto nei casi in cui microbi normalmente innocui causavano malattie. Da allora, i ricercatori hanno scoperto che uno dei fattori più importanti che determinano la suscettibilità alle infezioni potrebbe essere la predisposizione genetica di un individuo.
Le particelle del virus SARS-CoV-2 (gialle) infettano una cellula (blu). Crediti: NIAID/NIH/SPL
Tra le più note dimostrazioni di mutazioni genetiche che determinano l’esito di un’infezione c’è l’immunodeficienza combinata grave (SCID), una malattia ereditaria che priva le persone di un sistema immunitario funzionante ed è legata a mutazioni in più di una dozzina di geni. Se non trattata, porta in genere alla morte prima dei due anni di età.
Fortunatamente, la SCID è rara, con un’incidenza stimata di 1 su 50.000 nati. Tuttavia, le mutazioni ereditarie che possono causare problemi al sistema immunitario sono molto più comuni. Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno scoperto difetti congeniti dell’immunità collegati a oltre 500 geni. Oltre alla suscettibilità alle malattie infettive, queste mutazioni sono coinvolte in altre anomalie del sistema immunitario, tra cui malattie autoimmuni e allergie.
Alcune mutazioni indeboliscono il sistema immunitario e ne riducono la capacità di combattere le infezioni. Altre, invece, possono causare un’iperreattività alle infezioni, con conseguenti reazioni immunitarie incontrollabili che possono rivelarsi fatali.
Sebbene alcune IEI possano causare una vulnerabilità generalizzata agli agenti patogeni, la maggior parte di esse espone le persone al rischio di contrarre microbi specifici, come i micobatteri, il virus dell’influenza aviaria, il virus herpes simplex e il batterio Neisseria meningitidis .
“Ogni infezione ha un diverso insieme di meccanismi”, afferma Steven Holland, medico-scienziato specializzato in malattie infettive presso i National Institutes of Health (NIH) di Bethesda, nel Maryland. “E non sorprende che ci siano geni diversi che si riferiscono a” infezioni diverse. Le mutazioni finora note tendono a causare malattie gravi, sebbene alcune siano state collegate a infezioni ricorrenti più lievi”.
Oltre a ciò, esistono geni che possono potenziare la capacità di una persona di difendersi dai patogeni. Ad esempio, una mutazione nel gene che codifica per CCR5, un recettore sulla superficie dei globuli bianchi, rende le persone resistenti all’HIV- (sebbene aumenti il rischio di infezione grave da virus del Nilo occidentale). E le mutazioni nel gene che codifica per FUT2, una proteina situata nella mucosa intestinale, aiutano le persone a difendersi dal norovirus, un’infezione gastrointestinale altamente contagiosa.
Un universo in espansione
Nel 2020, durante il picco della pandemia di COVID-19, era chiaro che alcune persone infette si ammalavano gravemente, mentre altre avevano solo un leggero raffreddore. Un vasto consorzio di scienziati, guidato dal pediatra e immunologo Jean-Laurent Casanova della Rockefeller University di New York, ha scoperto che circa il 10% delle persone con COVID-19 grave ospitava autoanticorpi, proteine anomale che si rivolgono contro l’organismo stesso. Questi autoanticorpi attaccavano le molecole di segnalazione che contribuiscono a mobilitare la risposta immunitaria, indebolindo le difese immunitarie.
Da allora, Casanova e i suoi colleghi hanno trovato gli stessi autoanticorpi in un sottogruppo di persone che sviluppano una forma grave di influenza stagionale, virus del Nilo occidentale e molte altre malattie, nonché in coloro che manifestano rare reazioni avverse ai vaccini vivi, come il vaccino contro la febbre gialla.
Non si sa esattamente perché e come si sviluppino gli autoanticorpi. Alcuni scienziati, tra cui Casanova, sospettano che possano essere il risultato di mutazioni ereditarie o acquisite. Lui e altri hanno identificato alcune mutazioni che possono dare origine a questi autoanticorpi, come carenze in vari geni correlati all’interferone. Resta da vedere se tali mutazioni possano spiegare la maggior parte dei casi gravi di queste malattie.
I ricercatori stanno ancora studiando i complessi modi in cui la genetica contribuisce all’esito dell’infezione. Avere una mutazione non rende sempre qualcuno vulnerabile: le IEI possono comportarsi in modo imprevedibile. Molte persone sono portatrici di mutazioni correlate all’immunodeficienza senza mai sperimentarne gli effetti, un fenomeno noto come “penetranza incompleta”. E sebbene la maggior parte delle IEI con effetti gravi si manifesti durante l’infanzia, alcune potrebbero rimanere latenti per decenni. In uno studio inedito, Meyts e il suo team hanno identificato una persona con una mutazione legata a una malattia infiammatoria, ma i cui sintomi sono emersi solo dopo un’infezione da SARS-CoV-2.
Gli scienziati stanno ancora lavorando per identificare quali fattori influenzano la gravità delle IEI. In uno studio del 2025, Dusan Bogunovic, immunologo pediatrico della Columbia University di New York, e i suoi colleghi hanno scoperto che, in circa il 4% delle IEI, la variante patogena può essere espressa in modo diverso in cellule diverse. Il team ha anche trovato prove che questo processo potrebbe essere regolato da meccanismi epigenetici, influenzati da fattori ambientali, suggerendo che non solo le stesse IEI potrebbero manifestarsi in modo diverso in persone diverse, ma che gli effetti di queste mutazioni potrebbero cambiare nel corso della vita di una persona. Il team di Bogunovic sta attualmente cercando i fattori, come l’infiammazione o alcune infezioni, che potrebbero controllare questa espressione allelica variabile.
