La funzione farmacologica dei polifenoli nella protezione dalla neuroinfiammazione e dalle malattie neurodegenerative

Polifenoli-immagine credit public domain.

La neuroinfiammazione è un processo patologico che comporta l’attivazione delle cellule gliali e la conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie, con conseguente danno neuronale e compromissione della funzionalità. Gli effetti neuroprotettivi dei polifenoli sono mediati da numerosi meccanismi farmacologici. Uno dei principali meccanismi attraverso cui i polifenoli forniscono protezione contro la neuroinfiammazione è la modulazione della microglia e degli astrociti, le cellule immunitarie presenti nel cervello.

 È stato riscontrato che i composti polifenolici, tra cui il resveratrolo, la curcumina e l’epigallocatechina gallato (EGCG), possiedono effetti inibitori sull’attivazione microgliale e sulla produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-κ, IL-1β e IL6. Inoltre, queste sostanze facilitano la sintesi di citochine antinfiammatorie, favorendo così un maggiore equilibrio nella risposta immunologica all’interno del cervello. I polifenoli possiedono inoltre robuste caratteristiche antiossidanti che contribuiscono notevolmente alla mitigazione dello stress ossidativo, una condizione che spesso intensifica la neuroinfiammazione ( Figura 2). I polifenoli svolgono un ruolo cruciale nella mitigazione del danno ossidativo ai neuroni, neutralizzando efficacemente le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e aumentando l’attività di enzimi antiossidanti intracellulari come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi (GPx).

È stato inoltre osservato che i polifenoli interagiscono con le vie di segnalazione implicate nella neuroinfiammazione. Un esempio della loro capacità è l’inibizione dell’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un fattore di trascrizione cruciale responsabile della regolazione dell’espressione dei geni associati all’infiammazione. Inoltre, i polifenoli regolano efficacemente le vie della proteina chinasi attivata dai mitogeni (MAPK), che svolgono un ruolo cruciale nelle reazioni cellulari allo stress e all’infiammazione.

In breve, i polifenoli rappresentano una strategia terapeutica potenzialmente efficace per affrontare la neuroinfiammazione attraverso la loro capacità di modulare le risposte immunologiche, mitigare lo stress ossidativo e modulare le vie di segnalazione infiammatorie cruciali. Grazie alla loro vasta gamma di effetti, i polifenoli hanno il potenziale per essere considerati validi candidati nella prevenzione o nel rallentamento delle malattie neurodegenerative.

I polifenoli presentano un grande potenziale nella prevenzione e nel trattamento delle patologie neurologiche grazie alle loro diverse proprietà farmacologiche, che includono effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Le loro possibili proprietà neuroprotettive, soprattutto nel contesto di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Huntington, hanno suscitato notevole interesse. La Tabella 1 rappresenta la funzione farmacologica dei polifenoli in diverse malattie neurodegenerative.

FIGURA 2

2.1 Ruolo potenziale nella malattia di Alzheimer e nella demenza

Nell’AD e nella demenza, i polifenoli si sono dimostrati una caratteristica neuroprotettiva fondamentale, aprendo la strada a nuove opzioni terapeutiche. Gli estratti di tè verde e tè bianco sono stati utilizzati come obiettivo terapeutico nel trattamento di malattie neurodegenerative legate all’età, come l’AD e la demenza, per inibire l’attività dell’acetilcolinesterasi. Nel modello murino di citotossicità mediata da Aβ, i polifenoli del tè verde hanno regolato l’espressione dei neuroni corticali iniziali del ratto. Uno studio ha dimostrato che i polifenoli dell’uva hanno migliorato le funzioni cognitive nel modello murino di AD. La trasmissione sinaptica è stata potenziata dal metabolita dell’epicatechina 3′-O-metil-epicatechina-5-O- β -glucuronide tramite la proteina legante la risposta dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Uno studio di ricerca ha rivelato che nel modello di ricerca sui topi transgenici, la soppressione dell’oligomerizzazione dei peptidi Aβ è stata mostrata dal polifenolo polimerico del seme d’uva e ha regolato le perdite cognitive riducendo le cellule neuronali.

Lo stesso studio di ricerca ha anche riportato che olifenoli dell’uva hanno mostrato una potenziale attività per minimizzare l’anomalia nel ripiegamento della proteina tau. Molti esperimenti con modelli animali hanno riportato che i polifenoli del seme d’uva suggeriscono un’attività anti-Aβ.

Il resveratrolo, un polifenolo presente in grandi quantità nei vini rossi e nell’uva, ha soppresso l’espressione delle fibrille di Aβ 42 e ha regolato la neurotossicità dell’Aβ sopprimendo l’inibizione della sintasi dell’ossido nitrico inducibile. Nell’AD, il resveratrolo ha mostrato un’elevata attività terapeutica nelle nanocapsule a nucleo lipidico. È stato osservato che il flavonoide fisetina ha soppresso l’espressione delle fibrille di Aβ, e questa evidenza ha indicato che il flavonoide fisetina si è rivelato un potenziale agente terapeutico per il trattamento dell’AD.

La morina, formata da 2′,3,4′,5,7-pentaidrossiflavone, ha rivelato una potente attività neuroprotettiva nell’inibire la morte dei neuroni sopprimendo l’iperfosforilazione della proteina tau avviata dall’Aβ. Allo stesso modo, uno studio di ricerca su un modello murino transgenico ha osservato che l’acido tannico inibisce la deposizione di Aβ riducendo la scissione del complesso della proteina precursore dell’amiloide (APP) β-carbossi-terminale e regola l’infiammazione delle cellule neuronali. Uno studio di ricerca sul modello di ricerca sui topi transgenici 5XFAD ha identificato un flavonoide chiamato 7,8-diidrossiflavone, in grado di sviluppare l’efficacia cognitiva diminuendo la secrezione dell’enzima β-secretasi e la sintesi di beta-amiloide (Aβ) attraverso l’attivazione del recettore tirosin-chinasi B. Inoltre, il polifenolo liquiritigenina ha migliorato la memoria nel modello di ricerca sui topi Tg2376 con AD. Ha anche minimizzato l’astrogliosi e ridotto l’attivazione di Notch-2, regolando così la morte neuronale. La Figura 3 rappresenta il meccanismo generale dei polifenoli nell’AD.

FIGURA 3

La curcumina protegge dallo stress nitrosativo mediato dal perossinitrito e dalla disfunzione mitocondriale nelle colture di cellule neuronali dopaminergiche N27 esposte a concentrazioni di 0-1.000 μM, attenuando l’inibizione dei complessi mitocondriali. Curcumina nelle malattie neurodegenerative: in uno studio sulla neurotossicità nei ratti indotta dall’omocisteina, la curcumina somministrata a dosi di 5 e 50 mg/kg ha dimostrato effetti protettivi. Ha alleviato il deterioramento cognitivo e lo stress ossidativo indotti dall’omocisteina, ha ridotto la perossidazione lipidica e ha migliorato la memoria e l’apprendimento nei ratti .

L’epigallocatechina gallato (EGCG) aumenta la resistenza al danno ossidativo indotto dalla glucosio ossidasi nei neuroni immortalizzati di ratto (H 19-7) a concentrazioni comprese tra 10 e 200 mM, dimostrando il suo potenziale nell’affrontare lo stress ossidativo nelle malattie neurodegenerative. L’EGCG è stato testato in una linea cellulare neuronale ippocampale immortalizzata derivata da topi per studiarne gli effetti sulla malattia di Parkinson. A una concentrazione di 0,36 mM, è stato riscontrato che l‘EGCG riduce la citotossicità ossidativa, inibisce la via di segnalazione NF-κB e contrasta la neurodegenerazione e la metilazione della levodopa. L’EGCG aiuta ad attenuare il danno ossidativo correlato all’età nel cervello del ratto. Somministrata a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno, allevia lo stress ossidativo indotto dalla senescenza e potenzia l’attività di antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD), la catalasi, la glutatione perossidasi, la glutatione reduttasi e la glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

È stato dimostrato che la mangiferina (2,5 mg/mL) inibisce il danno neuronale, lo stress ossidativo e la depolarizzazione in un modello murino di neurotossicità indotta da glutammato nei neuroni corticali, suggerendo i suoi potenziali effetti terapeutici nei disturbi neurodegenerativi. La mangiferina in una linea cellulare di neuroblastoma murino (N2A) a una concentrazione di 0,25 mM protegge dalla tossicità indotta dallo stress ossidativo causato da 1-metil-4-fenilpiridinio. Ripristina i livelli di GSH e riduce l’espressione della superossido dismutasi (SOD) e i livelli di mRNA della catalasi. La mangiferina e la morina riducono la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e attivano il sistema enzimatico antiossidante nelle colture primarie di neuroni di ratto esposte a neurotossicità indotta da glutammato. Ad una concentrazione di 100 nM, aiutano ad attenuare il danno cerebrale ischemico stimolando i meccanismi enzimatici antiossidanti. È stato dimostrato che il resveratrolo riduce la neurodegenerazione dopaminergica indotta dal lipopolisaccaride (LPS) nei ratti a concentrazioni comprese tra 15 e 60 μM. Attenua la neurotossicità indotta dal lipopolisaccaride diminuendo l’attività della NADPH ossidasi mediata dai ROS e ritardando l’attivazione delle vie MAPK e NF-kB. Il resveratrolo protegge i neuroni dopaminergici nelle colture di fette di mesencefalo dai danni indotti da MPP(+), prevenendo l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e il danno ossidativo cellulare, attraverso la modulazione della segnalazione dei ROS e il mantenimento dei livelli cellulari di glutatione a concentrazioni di 30 e 100 μM. I polifenoli del tè (60 mg/kg/giorno) riducono lo sviluppo di ROS sinaptosomiali e attenuano il danno eccitotossico cerebrale, inclusa la neurotossicità indotta da NMDA nei topi.

Nell’AD, è stato osservato che la quercetina e la rutina riducono la formazione di Aβ e inibiscono anche l’aggregazione delle fibrille di Aβ. Studi su modelli animali hanno rivelato che entrambi i composti inibiscono anche l’amnesia mediata dalla scopolamina. La ricerca con il flavonoide rutina ha dimostrato nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y che può regolare lo stress ossidativo, la malondialdeide e il disolfuro di glutatione. Ha anche ridotto l’attivazione della cascata infiammatoria diminuendo citochine come TNF-α e IL-1β. L’acido ferulico è un acido fenolico che si è rivelato un agente neuroprotettivo più efficace nel regolare la tossicità dell’Aβ rispetto al polifenolo quercetina. Molti studi di ricerca hanno recentemente documentato che i polifenoli offrono un potenziale terapeutico sia nelle linee cellulari che nei modelli di ricerca animale. I polifenoli sono proposti come bersaglio terapeutico per le malattie legate all’età, come l’AD e la demenza, per la loro efficacia nello sviluppo della trasmissione sinaptica attraverso la regolazione del cAMP, della tossicità dell’Aβ e di diverse vie di segnalazione.

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2.2 Ruolo potenziale nella malattia di Parkinson (PD)

La malattia di Parkinson (PD) è prevalentemente associata a stress ossidativo e infiammazione, che causano una diminuzione del numero di neuroni dopaminergici. I polifenoli sono stati riconosciuti come un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della PD, in quanto in grado di ridurre l’infiammazione e lo stress ossidativo. Il resveratrolo è in grado di regolare la riduzione dei neuroni dopaminergici nel modello murino di PD. Studi di ricerca hanno evidenziato che, nella PD, il resveratrolo, riducendo l’espressione dell’mRNA della cicloossigenasi-2 (COX-2) e dell’mRNA del TNF-α nella substantia nigra, inibisce l’infiammazione neuronale. Inoltre, nel modello di ricerca sul PD nei ratti, il resveratrolo ha mostrato una potenziale attività nel ridurre lo stress ossidativo, le proteine ​​carbonilate (PC) e la perossidazione lipidica.

Molti studi di ricerca hanno dimostrato che l’azione dell’ossiresveratrolo riduce anche la perdita neuronale nelle cellule SH-SY5Y riducendo SIRT1 e caspasi-3, fattori di trascrizione c-jun e c-jun N-terminale chinasi (JNK). Allo stesso modo, l’ossiresveratrolo, acido ferulico, ha anche mostrato una potenziale attività neuroprotettiva attraverso la down-regolazione della via JNK. La riduzione dell’1-metil-4-fenilpirimidinio (MMP) regola l’attivazione della microglia utilizzata come precursore della patogenesi del PD e queste anomalie sono state superate dalla quercetina.

Studi hanno dimostrato che la quercetina può mostrare una potenziale attività neuroprotettiva in un modello murino di PD attraverso l’aumento della glutatione perossidasi (G{X), Na (+), K (+) -ATPasi e superossido dismutasi (SOD). Altri studi hanno dimostrato che la quercetina ha prevenuto la morte cellulare nel modello murino di ricerca sul PD, tuttavia, quando la quercetina viene utilizzata come suo metabolita noto come quercetina-3-O-β-glucuronide a causa del suo tasso di assorbimento inferiore. Numerosi altri studi di ricerca sul PD hanno dimostrato che un’elevata attività neuroprotettiva può essere indotta da altri polifenoli noti come kaempferolo, baicaleina, EGCG e acido caffeico . Allo stesso modo, i polifenoli derivati ​​da vari estratti vegetali hanno anche mostrato un ruolo farmacologico neuroprotettivo negli studi di ricerca sul PD (Figura 4).

FIGURA 4

2.3 Ruolo potenziale dei polifenoli nella sclerosi multipla (SM)

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da demielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC) di origine autoimmune, che può causare deficit cognitivi e paralisi. L’infiammazione e la downregulation dell’immunità possono essere attenuate dalle terapie per la SM. Nel modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) della SM, il polifenolo resveratrolo ha dimostrato di inibire la perdita di neuroni senza ricorrere all’immunosoppressione, agendo sull’attivatore SIRT1 (2 homolog1). È stato dimostrato che la formulazione di resveratrolo SRT501, standard terapeutico, riduce il danno neuronale nella linea cellulare EAE attivando SIRT1. Studi di ricerca basati su colture cellulari con il resveratrolo hanno rivelato un’attività neuroprotettiva associata a SIRT1. Il polifenolo quercetina ha mostrato un’attività di regolazione immunitaria attraverso la regolazione dell’espressione di TNF-α e IL-1β e ha anche diminuito il tasso di proliferazione in una cellula mononucleare periferica derivata dal corpo di vari pazienti affetti da sclerosi. L’epigallocatechina-3-gallato (EGCG) ha notato una forte attività neuroprotettiva attraverso il controllo della neuroinfiammazione e la riduzione del danno alle cellule neuronali ( Tripathi et al., 2024 ). Inoltre, altri polifenoli come il piceatannolo, i polifenoli della mela 222, la miricetina e la quercetina hanno regolato l’attivazione di SIRT1 e mostrato un potenziale terapeutico efficace nel trattamento della SM ( Rudrapal et al., 2024 ). I polifenoli sono stati suggeriti come un forte bersaglio terapeutico per il trattamento della sclerosi multipla legata all’età (SM) e della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) grazie alle loro potenziali proprietà (SLA) ( Chatterjee et al., 2024 ).

di ridurre la produzione di citochine come TNF-α, IL-1β e IL-6 ( Prakash et al., 2024 ; Nery-Flores et al., 2024 ). Questa azione contribuisce a regolare la risposta neuroinfiammatoria, che potenzialmente può rallentare la progressione della malattia.

Fonte: Frontiers