Fibrosi renale diabetica-immagine: il diabete aumenta il rilascio di corisina dal microbioma nel flusso sanguigno, dove si lega alla proteina albumina. Il complesso corisina-albumina raggiunge il rene, dove la corisina si stacca dall’albumina ed entra nelle cellule renali. La corisina accelera l’invecchiamento e la morte cellulare, causando cicatrici e fibrosi. Tuttavia, un anticorpo anti-corisina si lega ai peptidi della corisina, bloccandone l’attività di invecchiamento e mitigando la progressione della malattia. Crediti: Nature Communications.
La crescente prevalenza del diabete mellito (DM) è emersa come una sfida critica per la salute globale, imponendo un notevole onere economico alle società di tutto il mondo. Recenti dati epidemiologici sottolineano l’allarmante portata di questo problema, rivelando che 536,6 milioni di individui, pari a una prevalenza stimata del 10,5%, erano affetti da DM in tutto il mondo nel 2021. Si prevede che la prevalenza salirà al 12,2%, colpendo 783,2 milioni di individui, entro il 2045. La gravità della situazione è aggravata dall’associazione del DM con elevati tassi di morbilità e mortalità. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), si è registrato un aumento del 3% dei tassi di mortalità dovuti al DM in diverse fasce d’età tra il 2000 e il 2019, con un conseguente aumento di circa 1,5 milioni di decessi a livello globale nel 2019 direttamente attribuibili al DM.
I principali responsabili degli elevati tassi di morbilità e mortalità associati al diabete mellito sono la microangiopatia e la macroangiopatia. In particolare, la nefropatia diabetica si distingue come una delle complicanze più diffuse, assumendo il ruolo di causa principale di malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale. Questa popolazione diabetica in espansione e le complicanze associate, in particolare la nefropatia diabetica, sottolineano l’urgente necessità di strategie complete per gestire e mitigare l’impatto del diabete sulla salute globale.
Le caratteristiche funzionali e istopatologiche uniche della nefropatia diabetica includono proteinuria, aumentata proliferazione cellulare, elevata deposizione di matrice nel mesangio e nell’interstizio renale, atrofia tubulare e ispessimento della membrana basale glomerulare, con conseguente glomerulosclerosi e fibrosi tubulointerstiziale, che contribuiscono collettivamente a una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Queste alterazioni fibrotiche nei reni possono portare a danni irreversibili, attorno al controllo dell’iperglicemia, della proteinuria e dell’ipertensione arteriosa, alla riduzione del rischio cardiovascolare, all’alleviamento dei sintomi e all’implementazculminando infine nella malattia renale allo stadio terminale. Attualmente, non esiste una cura definitiva per la fibrosi renale associata al diabete mellito.
Studi recenti suggeriscono che alterazioni del microbioma o disbiosi possano svolgere un ruolo nella progressione della nefropatia diabetica. La disbiosi è stata collegata alla produzione eccessiva e all’accumulo di metaboliti batterici, tra cui ureasi, p-cresolo e acetato, che potenzialmente contribuiscono allo stress ossidativo, all’apoptosi delle cellule renali, all’infiammazione e all’attività profibrotica. In particolare, studi recenti hanno dimostrato la presenza di batteri derivati dall’intestino nei reni di ratti spontaneamente ipertesi e pazienti con ipertensione arteriosa. La disbiosi è stata anche implicata nell’improvvisa esacerbazione dell’insufficienza renale o del danno renale acuto. Inoltre, la recente ricerca ha identificato la corisina, un peptide derivato dal microbiota, come un potenziale contributore all’apoptosi dei podociti e delle cellule tubulari renali, implicando ulteriormente il microbioma nella patogenesi della fibrosi renale
Secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign e dell’Università Mie in Giappone, una molecola prodotta dai batteri nell’intestino può raggiungere i reni, dove innesca una reazione a catena di infiammazione, cicatrici e fibrosi, una grave complicazione del diabete e una delle principali cause di insufficienza renale.
Dopo aver trovato alti livelli di corisina, un piccolo peptide prodotto dai batteri Staphylococcus nell’intestino, nel sangue di pazienti affetti da fibrosi renale diabetica, i ricercatori hanno utilizzato simulazioni al computer ed esperimenti su tessuti e topi per monitorare il modo in cui la corisina agisce sui reni, come vi arriva dall’intestino e un possibile metodo per contrastarla con un trattamento con anticorpi .
“I nostri studi precedenti hanno dimostrato che la corisina può danneggiare le cellule e peggiorare la cicatrizzazione dei tessuti e la fibrosi in altri organi, quindi abbiamo sospettato che potesse essere un fattore nascosto della fibrosi renale“, ha affermato Isaac Cann, Professore di scienze animali dell’Illinois, che ha guidato lo studio con il Professor Esteban Gabazza, Professore di immunologia alla Mie University. Cann e Gabazza sono affiliati al Carl R. Woese Institute for Genomic Biology dell’Illinois. “Le nostre nuove scoperte suggeriscono che la corisina è effettivamente un colpevole nascosto dietro il progressivo danno renale nel diabete e che bloccarla potrebbe offrire un nuovo modo per proteggere la salute renale dei pazienti”.
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature Communications.
“La fibrosi renale diabetica è una delle principali cause di insufficienza renale in tutto il mondo, ma i fattori chiave che la determinano restano un mistero e nessun trattamento può arrestare il processo”, ha affermato il Dott. Taro Yasuma della Mie University, medico e primo autore del manoscritto.
“Molte persone con diabete di lunga data alla fine sviluppano fibrosi renale e, una volta che questa progredisce, le opzioni disponibili sono limitate oltre alla dialisi o al trapianto di rene. I trattamenti attuali si concentrano principalmente sul controllo della glicemia e della pressione sanguigna, ma non esiste una cura che arresti o inverta il processo cicatriziale o fibrotico“, ha affermato Yasuma.
I ricercatori hanno iniziato analizzando il sangue e le urine di pazienti con malattia renale diabetica. Hanno scoperto che i pazienti presentavano livelli significativamente più elevati di corisina rispetto ai soggetti sani e che la quantità di corisina nel sangue era correlata all’entità del danno renale.
Dopo aver osservato gli stessi risultati nei topi con fibrosi renale, i ricercatori hanno monitorato l’azione della corisina nei reni dei topi. Hanno scoperto che la corisina accelera l’invecchiamento delle cellule renali, innescando una reazione a catena che va dall’infiammazione alla morte cellulare, fino all’accumulo di tessuto cicatriziale, con conseguente perdita della funzionalità renale e peggioramento della fibrosi.
Ma come arriva la corisina dall’intestino ai reni?
I gruppi di Cann e Gabazza hanno collaborato con il gruppo del Professore di ingegneria chimica e biomolecolare dell’Università dell’Illinois, Diwakar Shukla, per realizzare simulazioni al computer ed esperimenti di laboratorio per seguire il percorso della corisina dall’intestino al flusso sanguigno. Hanno scoperto che la corisina può legarsi all’albumina, una delle proteine più comuni nel sangue, che la trasporta attraverso il flusso sanguigno. Quando raggiunge i reni, la corisina si stacca dall’albumina per attaccare le delicate strutture che filtrano sangue e urina.
Per confermare che la corisina fosse la principale responsabile del danno renale, i ricercatori hanno somministrato ai topi anticorpi contro la corisina. Hanno osservato una drastica riduzione della velocità del danno renale.
“Quando abbiamo trattato i topi con un anticorpo che neutralizza la corisina, abbiamo rallentato l’invecchiamento delle cellule renali e ridotto notevolmente la cicatrizzazione renale“, ha affermato Gabazza, che è anche Professore associato di scienze animali all’Illinois. “Sebbene nessun anticorpo di questo tipo sia attualmente approvato per l’uso negli esseri umani, i nostri risultati suggeriscono che potrebbe essere sviluppato per un nuovo trattamento“.
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Successivamente, i ricercatori intendono testare i trattamenti con anticorisina su modelli animali più avanzati, come i suini, per valutare come adattarli per un uso sicuro negli esseri umani. L’Università dell’Illinois e la Mie University hanno presentato una dichiarazione congiunta di invenzione sugli anticorpi anti-corisina.
“Il nostro lavoro suggerisce che il blocco della corisina, tramite anticorpi o altre terapie mirate, potrebbe rallentare o prevenire la cicatrizzazione renale nel diabete e quindi migliorare la qualità della vita dei pazienti“, ha affermato Cann.
Fontee: Nature Communications