Infarto-Immagine abstract, credito Teranostics.
Gli infarti rimangono una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo. La perdita permanente delle cellule muscolari cardiache, note come cardiomiociti, e la limitata capacità rigenerativa del cuore portano spesso a insufficienza cardiaca cronica.
La perdita permanente di cardiomiociti (CM) a seguito di infarto miocardico (IM), associata alla limitata capacità rigenerativa del cuore, porta spesso a insufficienza cardiaca. La fosfoserina aminotransferasi 1 (PSAT1) è una proteina altamente espressa nel cuore embrionale del topo, ma notevolmente sottoregolata dopo la nascita. Nonostante la sua presenza nelle prime fasi dello sviluppo cardiaco, il ruolo di PSAT1 nella proliferazione dei CM, nella fisiologia cardiaca e nella riparazione rimane inesplorato. Questo studio indaga il potenziale terapeutico dell’mRNA modificato da PSAT1 (modRNA) per promuovere la riparazione cardiaca e migliorare gli esiti post-IM.
Le attuali strategie terapeutiche gestiscono i sintomi, ma non riparano il danno sottostante. Ora, i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine della Temple University hanno identificato una nuova strategia che potrebbe aiutare a riparare il tessuto cardiaco danneggiato riattivando un importante gene dello sviluppo.
In uno studio pubblicato su Theranostics, un team multidisciplinare guidato da Raj Kishore, PhD, Laura H. Carnell Professor, Vera J. Goodfriend Chair in Cardiovascular Research, Chair of Cardiovascular Sciences e membro dell’Aging + Cardiovascular Discovery Center di Temple, descrive come un gene noto come PSAT1, trasmesso attraverso RNA messaggero sintetico modificato (modRNA), possa stimolare la riparazione del muscolo cardiaco e migliorare la funzionalità cardiaca dopo un infarto. Lo studio rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di terapie rigenerative per la cardiopatia ischemica.
“PSAT1 è un gene altamente espresso durante le prime fasi dello sviluppo, ma che diventa praticamente silente nel cuore adulto. Volevamo verificare se la riattivazione di questo gene nel tessuto cardiaco adulto potesse favorire la rigenerazione dopo un trauma”, dice Raj Kishore, PhD, Professore Laura H. Carnell, Temple University Health System
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno sintetizzato il modRNA PSAT1 e lo hanno iniettato direttamente nel cuore di topi adulti subito dopo un infarto. L’obiettivo era quello di risvegliare le vie di segnalazione rigenerativa, in particolare quelle legate alla sopravvivenza cellulare, alla proliferazione e all’angiogenesi, che sono attive durante lo sviluppo, ma dormienti nell’età adulta.
“I risultati sono stati sorprendenti. I topi trattati con PSAT1-modRNA hanno mostrato un forte aumento della proliferazione dei cardiomiociti, una riduzione della cicatrizzazione tissutale, un miglioramento della formazione dei vasi sanguigni e un significativo miglioramento della funzionalità cardiaca e della sopravvivenza rispetto ai topi non trattati”, spiegano gli autori.
Dal punto di vista meccanico, è stato dimostrato che PSAT1 attiva la via di sintesi della serina (SSP), una rete metabolica chiave coinvolta nella sintesi dei nucleotidi e nella resistenza allo stress cellulare. L’attivazione della SSP ha portato a una riduzione dello stress ossidativo e del danno al DNA, che sono fattori chiave nella morte dei cardiomiociti dopo un infarto.
Ulteriori indagini hanno rivelato che PSAT1 è regolato trascrizionalmente da YAP1, un noto driver della segnalazione rigenerativa. PSAT1, a sua volta, promuove la traslocazione nucleare della β-catenina, una proteina fondamentale per il rientro nel ciclo cellulare nei cardiomiociti. È importante sottolineare che lo studio ha anche dimostrato che l’inibizione di SSP annullava gli effetti benefici di PSAT1, evidenziando il ruolo centrale di questa via nella riparazione cardiaca.
“I nostri risultati suggeriscono che PSAT1 sia un regolatore fondamentale della riparazione cardiaca dopo un infortunio“, ha spiegato il Dott. Kishore. “Attivando PSAT1 tramite modRNA, possiamo dare il via a programmi rigenerativi nel cuore altrimenti inaccessibili nei tessuti adulti”.
Le implicazioni dello studio sono di vasta portata. La tecnologia modRNA, che ha recentemente trasformato lo sviluppo dei vaccini, fornisce una piattaforma flessibile ed efficiente per la somministrazione di geni come PSAT1 con elevata specificità e limitati effetti collaterali. Inoltre, a differenza delle terapie geniche virali, il modRNA non si integra nel genoma, riducendo il rischio di complicanze a lungo termine.
Spiegano gli autori:
“PSAT1 è sottoregolato durante lo sviluppo cardiaco del topo. La somministrazione cardiaca di PSAT1-modRNA ha indotto una significativa proliferazione del CM, una riduzione delle dimensioni della cicatrice e un aumento dell’angiogenesi. Le analisi funzionali hanno rivelato un miglioramento delle prestazioni cardiache e della sopravvivenza nei topi iniettati con PSAT1 dopo infarto miocardico. Meccanicisticamente, PSAT1 induce la via di sintesi della serina (SSP) nei CM, con conseguente aumento della sintesi di nucleotidi e riduzione dello stress ossidativo, supportando così la proliferazione e la sopravvivenza del CM . Al contrario, l’inibizione di SSP ha soppresso l’attività del ciclo cellulare del CM e innescato l’apoptosi dopo l’infarto miocardico. Inoltre, il modRNA di PSAT1 ha inibito l’apoptosi del CM riducendo lo stress ossidativo e il danno al DNA. A livello molecolare, YAP1 ha transattivato PSAT1 e PSAT1 ha indotto la traslocazione nucleare della β-catenina, ed è indispensabile per la proliferazione del CM indotta da YAP1“.
Conclusioni: PSAT1 emerge come un gene pleiotropico fondamentale per un rimodellamento cardiaco favorevole post-infarto miocardico attraverso molteplici meccanismi, tra cui la proliferazione del CM, l’attivazione di SSP, l’inibizione dello stress ossidativo e della morte cellulare e la modulazione della via YAP1-β-catenina. Questi risultati evidenziano il potenziale di PSAT1 come nuovo bersaglio terapeutico per trattamenti basati su mRNA nelle cardiopatie ischemiche, offrendo una promettente strada per l’applicazione clinica nella riparazione cardiaca.
“Questo studio introduce una nuova via terapeutica per la cardiopatia ischemica”, ha osservato il Dott. Kishore. “Apre le porte a ulteriori esplorazioni di strategie basate sull’mRNA volte a rigenerare gli organi danneggiati”.
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Guardando al futuro, i ricercatori intendono valutare la sicurezza, la durabilità e l’ottimizzazione della somministrazione delle terapie basate su PSAT1 in modelli animali di grandi dimensioni. Intendono inoltre perfezionare il controllo sulla tempistica e sulla localizzazione dell’espressione genica, fattori chiave per la traslazione clinica.
“Sebbene questo lavoro sia ancora in fase preclinica, rappresenta un passo avanti verso terapie che non si limitano a curare l’insufficienza cardiaca, ma aiutano anche a prevenirla riparando il cuore alla radice“, ha aggiunto il Dott. Kishore.
Fonte: Teranostics