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Immunoterapia: scoperta la proteina che causa resistenza

(Immunoterapia-Immagine Credit Public Domain).

L’immunoterapia è un approccio all’avanguardia per curare il cancro che utilizza il sistema immunitario del paziente.

Ma nonostante le percentuali di successo, l’immunoterapia ha ripetutamente incontrato un ostacolo ostinato: le cellule tumorali spesso sfuggono al “radar” delle cellule immunitarie che cercano di distruggerle. Questo a sua volta porta alla resistenza al trattamento.

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Un nuovo studio condotto dagli scienziati dell’EPFL ha ora scoperto una proteina che svolge un ruolo chiave nell’aiutare i tumori a eludere la distruzione immunitaria. La proteina, denominata “fragile X mental retardation protein” (FMRP), regola una rete di geni e cellule nel microambiente tumorale che contribuiscono alla sua capacità di “nascondersi” dalle cellule immunitarie. Normalmente, FMRP è coinvolto nella regolazione della traduzione proteica e nella stabilità dell’mRNA nei neuroni. Ma i ricercatori hanno scoperto che è sovraregolata in modo aberrante in molteplici forme di cancro.

Lo studio, pubblicato su Science, è stato condotto dai ricercatori del gruppo di Douglas Hanahan dello Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) e della sezione di Losanna del Ludwig Institute for Cancer Research, insieme ai colleghi dell’Ospedale universitario di Losanna ( CHUV) e altre istituzioni svizzere. La scoperta ha portato anche a uno spin-off dell’EPFL, Opna Bio, il cui personale è stato coinvolto nella ricerca.

Ma perché FMRP? L’idea è venuta da studi precedenti che mostravano che le cellule tumorali che naturalmente sovraesprimono FMRP sono invasive e metastatiche. Altri studi mostrano che se, al contrario, FMRP non riesce ad essere espresso nei neuroni in via di sviluppo può portare a difetti cognitivi (da qui la parte “ritardo mentale” del nome della proteina).

Con questa evidenza in mente, i ricercatori sono partiti per studiare l’espressione di FMRP nei tumori umani. Hanno quindi valutato le sue funzioni di promozione del tumore nei modelli murini di cancro e infine hanno studiato la sua associazione con la prognosi per i malati di cancro umani.

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Lo studio ha comportato diverse fasi di raccolta dei dati. In primo luogo, gli scienziati hanno eseguito l’immunocolorazione per FMRP su tessuto di tumori umani. La maggior parte dei tumori è risultata positiva, mentre il corrispondente tessuto normale no. Ciò significava che FMRP è specificamente e altamente espresso nelle cellule tumorali.

Il team è quindi passato alla parte principale della ricerca, che consisteva nel determinare il significato funzionale dell’FMRP in quei tumori: esprimono la proteina, ma cosa fa?

In che modo FMRP è coinvolta con il sistema immunitario?

Per trovare una risposta, gli scienziati hanno sviluppato linee di cosiddette cellule tumorali “knockout”. Le cellule o gli organismi knockout sono geneticamente modificati per perdere – “knock out” – un gene specifico al fine di trovare indizi sulla sua funzione. In sostanza, qualunque cambiamento si verifichi nelle cellule knockout rispetto alle cellule che hanno ancora il gene, chiamato “wild-type”, può generalmente essere ricondotto al gene mancante.

In questo caso, gli scienziati hanno utilizzato la famosa tecnica di modifica genetica CRISPR-Cas9 per eliminare il gene (chiamato FMR1) che produce FMRP nelle cellule tumorali del topo derivanti dai melanociti del pancreas, del colon, della mammella e della pelle. Hanno quindi confrontato le cellule tumorali knockout FMRP con cellule tumorali che avevano ancora il gene FMR1 e quindi esprimevano la proteina FMRP.

I ricercatori hanno valutato i tassi di sopravvivenza tra topi con tumori contenenti cellule tumorali FMRP-knockout e quelli con cellule FMRP-wild-type, prima nei topi il cui sistema immunitario era stato compromesso. Il confronto ha rivelato tassi di sopravvivenza simili. In notevole contrasto, quando hanno confrontato i tumori knockout con i tumori wild-type che crescono nei topi con un sistema immunitario correttamente funzionante, hanno scoperto che i tumori senza FMRP crescevano più lentamente e gli animali sopravvivevano più a lungo.

La proteina dietro la resistenza all'immunoterapia
Le cellule tumorali con attività FMRP alta e bassa influenzano i segnali immunosoppressivi o immunostimolatori. Crediti: Agnieszka Chryplewicz e Douglas Hanahan

Ciò che questa parte dello studio ha dimostrato è che FMRP non è coinvolta nella stimolazione della crescita tumorale di per sé, ma piuttosto implica il sistema immunitario adattativo (la parte del nostro sistema immunitario che “addestriamo” con i vaccini).

Ciò è stato ulteriormente confermato dall’osservazione che i tumori wild-type avevano pochissimi linfociti T infiltranti, mentre i tumori knockout erano altamente infiammati. L’esaurimento delle cellule T dai tumori FMRP-knockout li ha fatti crescere più rapidamente e ha ridotto i tassi di sopravvivenza dei topi, il che significa che FMRP è in qualche modo coinvolto nei tumori che sfuggono al sistema immunitario.

Come i tumori con FMRP si difendono dalle cellule immunitarie

Il team ha proseguito con la profilazione genetica molecolare dei tumori knockout e wild-type.Ciò ha rivelato differenze significative nella trascrizione genica nell’intero genoma, suggerendo che FMRP interagisce con più geni. Inoltre, i tumori hanno mostrato marcate differenze nell’abbondanza di cellule tumorali, macrofagi e cellule T, implicando ulteriormente il ruolo dell’FMRP nella modulazione dei componenti del sistema immunitario.

La fase successiva dello studio ha esaminato la produzione di fattori specifici associati alle risposte immunitarie distintive: evasione contro attacco. È stato scoperto che i tumori che esprimono FMRP producono interleuchina-33, una proteina che induce la produzione di cellule T regolatorie, una sottopopolazione specializzata di cellule T che inibiscono le risposte immunitarie.

Vedi anche:Cancro:alleviare la tossicità dell’immunoterapia

Producono anche la proteina S, una glicoproteina nota per promuovere la crescita tumorale. Infine, i tumori producono esosomi, organelli cellulari che hanno dimostrato di innescare la produzione di un tipo di cellula macrofagica che normalmente aiuta con la guarigione delle ferite e la riparazione dei tessuti. Collettivamente, tutti e tre i fattori sono immunosoppressivi e contribuiscono alla barriera del tumore contro gli attacchi dei linfociti T.

Al contrario, le cellule tumorali knockout FMRP hanno effettivamente sottoregolato tutti e tre i fattori (interleuchina-33, proteina S ed esosomi) mentre hanno sovraregolato una diversa chemochina chiamata “CC motivo chemochina ligando 7” (CCL7), che aiuta a reclutare e attivare T cellule. Questo processo è ulteriormente aiutato dall’induzione di macrofagi immunostimolanti (e non immunosoppressivi). Queste cellule producono altre tre proteine ​​proinfiammatorie che lavorano con CCL7 nel reclutamento delle cellule T.

Prevedere i risultati dell’immunoterapia nei pazienti umani

In un contesto clinico, la domanda è se i livelli di FMRP possono aiutare a formare una prognosi per i pazienti sottoposti a immunoterapia. Controintuitivamente, sia l’mRNA del gene FMR1 che i livelli di proteina FMRP erano insufficienti per prevedere gli esiti in coorti di pazienti oncologici.

Per risolvere questo problema, i ricercatori si sono basati sul fatto che, nella cellula, FMRP modula verso l’alto e verso il basso la stabilità dell’mRNA legandolo direttamente. Ciò significa che FMRP potrebbe modificare i livelli di RNA che potrebbero essere raccolti nei set di dati del trascrittoma, che potrebbero essere raccolti per definire una “firma genica” per aiutare a tracciare la sua attività funzionale. L’approccio ha funzionato, consentendo agli scienziati di tracciare una firma genetica dell’attività di regolazione del cancro di FMRP con una rete di 156 geni.

La firma dell’attività della rete tumorale FMRP si è rivelata prognostica per una scarsa sopravvivenza in più tumori umani, coerente con gli effetti immunosoppressivi di FMRP e, in alcuni pazienti, era collegata a scarse risposte ai trattamenti con immunoterapia.

Il lavoro mostra che FMRP regola una rete di geni e cellule nel microambiente tumorale che aiutano tutti i tumori a eludere la distruzione immunitaria.

Douglas Hanahan afferma: “Avendo studiato per decenni la complessa composizione cellulare dei tumori solidi, sono personalmente stupito dalla nostra scoperta che una proteina regolatrice neuronale cooptata – FMRP – può orchestrare la formazione di una barriera protettiva multiforme contro l’attacco da parte del sistema immunitario che di conseguenza limita il beneficio delle immunoterapie, presentando così l’FMRP come un nuovo bersaglio terapeutico per il cancro”.

Fonte:Science

 

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