Neuroni intestinali-immagine: neuroni (in rosso) del sistema nervoso enterico contengono ADM2 (in verde) lungo le loro fibre nervose. Crediti: Victoria Ribeiro de Godoy, Dott. Jazib Uddin e David Artis.
Secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine, i neuroni intestinali producono una molecola che svolge un ruolo fondamentale nel plasmare la risposta immunitaria intestinale durante e dopo l’infiammazione. I risultati suggeriscono che colpire questi neuroni e le molecole da essi prodotte potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti per le malattie infiammatorie intestinali e altri disturbi causati dall’infiammazione intestinale.
Centinaia di milioni di neuroni costituiscono il sistema nervoso enterico, il “secondo cervello” del corpo, dove orchestrano funzioni essenziali dell’intestino come il trasporto del cibo attraverso l’intestino, l’assorbimento dei nutrienti e il flusso sanguigno. Sebbene questo sistema sia noto per la regolazione di questi processi fondamentali, il suo ruolo nel controllo delle risposte infiammatorie intestinali è rimasto molto meno chiaro.
Nel loro studio, pubblicato il 15 agosto su Nature Immunology, i ricercatori si sono concentrati sulle cellule linfoidi innate del gruppo 2 (ILC2), cellule immunitarie che risiedono nelle pareti intestinali. Il loro lavoro precedente ha rivelato che le ILC2 sono una fonte importante di un fattore di crescita per la riparazione dei tessuti chiamato amfiregulina e hanno la capacità di ricevere segnali neuronali che modulano la loro funzione e possono influenzare la progressione e la guarigione della malattia .
Nel nuovo studio, hanno dimostrato che la funzione protettiva dei tessuti delle ILC2 dipende dalla produzione di una molecola chiamata adrenomedullina 2 (ADM2) dal sistema nervoso enterico; la somministrazione della molecola ha ampliato questo gruppo di ILC2 e ha fornito benefici terapeutici in un modello preclinico di malattia infiammatoria intestinale, mentre la perdita della segnalazione ADM2 ha esacerbato la malattia a causa della mancanza di queste cellule protettive.
Immagine:ADM2 è espresso dai neuroni enterici e ADM2R è necessario per la protezione del tessuto intestinale. Crediti: Nature Immunology.
“Il sistema nervoso enterico è stato a lungo trascurato quando si pensa a come risolvere l’infiammazione intestinale dannosa”, ha affermato l’autore principale dello studio, il Dott. Jazib Uddin, borsista post-dottorato Ruth L. Kirschstein del NIH presso la Weill Cornell Medicine. “Il nostro lavoro suggerisce che potrebbe esserci un meccanismo neuroimmunitario precedentemente sconosciuto che guida le risposte di guarigione intestinale“.
Inoltre, i ricercatori hanno condotto studi traslazionali basati sui pazienti analizzando campioni di tessuto e sangue umani provenienti dalla Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease Live Cell Bank del Weill Cornell Medicine. Questa analisi ha rivelato che i pazienti con malattia infiammatoria intestinale presentavano un’espressione elevata di ADM2 rispetto ai soggetti di controllo e hanno scoperto che le ILC2 umane stimolate con ADM2 promuovevano direttamente la produzione di amfiregulina, un enzima protettivo per i tessuti.
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Questi risultati indicano che la comunicazione tra sistema nervoso e immunitario identificata nei topi è presente anche negli esseri umani, evidenziando il sistema nervoso enterico come un promettente bersaglio terapeutico per la malattia infiammatoria intestinale.
Spiegano gli autori:
“I circuiti neuroimmunitari regolano l’immunità innata e adattativa a livello delle superfici barriera. Tuttavia, l’impatto differenziale di questi circuiti sulle risposte proinfiammatorie rispetto a quelle tissutali protettive rimane poco definito. Dimostriamo che i neuroni enterici producono adrenomedullina 2 correlata al peptide correlato al gene della calcitonina (ADM2) e identifichiamo un ruolo precedentemente non riconosciuto per il pathway ADM2 nella promozione delle funzioni tissutali protettive delle cellule linfoidi innate di gruppo 2 (ILC2). La delezione genomica o intrinseca di ILC2 delle subunità del recettore ADM2 ha determinato una significativa riduzione delle risposte tissutali protettive di ILC2, una produzione difettosa di anfiregulina (AREG) e una maggiore suscettibilità al danno e all’infiammazione intestinale. Al contrario, la somministrazione terapeutica di ADM2 ricombinante ha indotto AREG + ILC2 con azione tissutale protettiva e ha limitato l’infiammazione intestinale. L’espressione dei geni che codificano per il recettore umano ADM2 ( CALCRL e RAMP3 ) è risultata alterata nei partecipanti con malattie infiammatorie intestinali e associata a una ridotta espressione di AREG nelle ILC2. Nel complesso, questi risultati identificano che il percorso del recettore ADM2-ADM2 può promuovere le funzioni tissutali protettive delle ILC2 nel contesto di danno e infiammazione intestinale”.
“I risultati di questo studio attuale consentono nuove intuizioni su come il sistema immunitario e quello nervoso ‘parlano’ tra loro e coordinano processi complessi, tra cui l’infiammazione e la riparazione dei tessuti, e offrono il potenziale per nuove terapie mirate a queste interazioni neuro-immunitarie”, ha affermato l’autore senior, il Dott. David Artis, Direttore del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease e professore Michael Kors in Immunologia presso la Weill Cornell Medicine e co-direttore dell’Allen Discovery Center for Neuro-immune Interaction.
Fonte: Nature Immunology