I grassi trans sono peggiori di quanto pensi: una nuova minaccia oltre il colesterolo

Una nuova ricerca del Salk Institute collega i grassi trans alle malattie cardiovascolari attraverso il metabolismo degli sfingolipidi, indipendentemente dal colesterolo. I grassi trans vengono incorporati negli sfingolipidi attraverso l’enzima SPT, promuovendo la formazione di placche arteriose. Questo studio offre spunti su nuovi target terapeutici, concentrandosi in particolare sull’SPT, e sottolinea la necessità di moderazione alimentare per mitigare i rischi cardiovascolari.

Gli scienziati del Salk hanno scoperto come vengono elaborati i grassi alimentari nei topi, identificando grassi specifici che vengono incorporati negli sfingolipidi, contribuendo alla progressione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche.

Il colesterolo in eccesso è noto per la sua capacità di creare placche che ostruiscono le arterie, causando ictus, malattie arteriose, infarti e altre gravi patologie, rendendolo un obiettivo centrale di numerose campagne per la salute del cuore. Fortunatamente, questa attenzione ha guidato lo sviluppo di farmaci a base di statine per abbassare il colesterolo e di strategie di stile di vita come una dieta più sana e l’esercizio fisico regolare. Ma la salute del cuore potrebbe avere altro da offrire oltre al colesterolo?

Una nuova ricerca condotta dagli scienziati del Salk Institute descrive come un’altra classe di lipidi, gli sfingolipidi, contribuisca alla formazione di placche arteriose e alla malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Utilizzando uno studio longitudinale su topi alimentati con diete ricche di grassi, senza colesterolo aggiuntivo, il team ha monitorato il flusso di questi grassi attraverso l’organismo e ha scoperto che la progressione dell’ASCVD indotta da un elevato consumo di grassi trans era alimentata dall’incorporazione di grassi trans nelle ceramidi e in altri sfingolipidi. Sapere che gli sfingolipidi promuovono la formazione di placche aterosclerotiche rivela un altro aspetto della malattia cardiovascolare, oltre al colesterolo.

I risultati, pubblicati su Cell Metabolism, aprono una strada completamente nuova di potenziali bersagli farmacologici per combattere queste malattie e gli eventi avversi per la salute, come ictus o infarti.

Il ruolo dei grassi trans e degli sfingolipidi

“I grassi sono una componente fondamentale della nostra dieta, ed è noto che il consumo di grassi trans favorisce le malattie cardiache. Abbiamo utilizzato questo fenomeno per comprendere i meccanismi biologici che ci mettono a rischio“, afferma l’autore senior Christian Metallo, Professore e titolare della cattedra Daniel and Martina Lewis al Salk Institute. “Sono stati condotti numerosi studi che indagano su come i grassi trans influenzino il rischio cardiovascolare, ma il problema principale è sempre il colesterolo. Volevamo approfondire l’argomento, escludendo il colesterolo come fattore, e abbiamo scoperto un enzima e un percorso metabolico rilevanti per le malattie cardiovascolari, che possiamo potenzialmente utilizzare a scopo terapeutico”.

Quando i grassi alimentari entrano nell’organismo attraverso gli alimenti che mangiamo, devono essere smistati e trasformati in composti chiamati lipidi , come trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo o sfingolipidi. Le lipoproteine, come le ben note HDL, LDL e VLDL, vengono utilizzate per trasportare questi lipidi attraverso il sangue.

Illustrazione astratta della scoperta dei grassi trans del colesterolo — I flussi lipidici composti sono rappresentati come fiumi e cascate che scorrono lungo una montagna a forma umana, dando origine a laghi distinti, tra cui laghi a forma di fegato e di cuore. Diversi acidi grassi scorrono lungo la montagna a un ritmo diverso, causando così patologie croniche o acute distinte. Crediti: Salk Institute

Gli sfingolipidi sono diventati utili biomarcatori per malattie come la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), la steatosi epatica non alcolica (NSA), l’obesità, il diabete, la neuropatia periferica e la neurodegenerazione. Tuttavia, non è chiaro come l’integrazione di diversi grassi alimentari negli sfingolipidi porti allo sviluppo di ASCVD.

In particolare, i ricercatori erano curiosi di scoprire in che modo la trasformazione dei grassi trans in sfingolipidi potesse contribuire alla formazione di placche aterosclerotiche. Si sono chiesti se gli sfingolipidi prodotti nel fegato potessero influenzare la secrezione di lipoproteine come le VLDL nel flusso sanguigno, che, in eccesso, causano ostruzioni arteriose.

“Il destino dei grassi alimentari è spesso determinato dalla proteina che li metabolizza”, spiega Metallo, “quindi era importante per il team del Salk esplorare innanzitutto il panorama metabolico che crea gli sfingolipidi“. I ricercatori hanno iniziato la loro indagine con una proteina chiamata SPT, che agisce da “chiusura” per regolare la sintesi di sfingolipidi a partire da molecole di grasso e amminoacidi (altri elementi costitutivi cellulari) come la serina.

Confronto tra grassi cis e trans

Il team sospettava che i grassi trans venissero incorporati negli sfingolipidi tramite SPT, il quale, a sua volta, avrebbe favorito l’eccessiva secrezione di lipoproteine nel flusso sanguigno, causando l’ASCVD.

Per testare la loro teoria, i ricercatori hanno confrontato la lavorazione di due diversi grassi, i grassi cis e i grassi trans. La differenza tra questi due sta nella posizione di un atomo di idrogeno ; i grassi cis, presenti in alimenti naturali come pesce o noci, presentano una piega nella loro struttura causata da due atomi di idrogeno affiancati, mentre i grassi trans, presenti in alimenti trasformati come la margarina o qualsiasi prodotto fritto, hanno una struttura a catena lineare causata da due atomi di idrogeno opposti. È importante notare che la piega nei grassi cis impedisce loro di essere compattati, una caratteristica positiva per evitare ostruzioni impenetrabili.

I ricercatori hanno combinato la manipolazione dietetica del modello murino con tracciamento metabolico, interventi farmacologici e analisi fisiologiche per rispondere alla loro domanda: qual è il collegamento tra grassi trans, sfingolipidi e ASCVD?

“Abbiamo scoperto che l’integrazione di grassi trans tramite SPT ha aumentato la secrezione di lipoproteine dal fegato, che a sua volta ha favorito la formazione di placche aterosclerotiche“, afferma il primo autore Jivani Gengatharan, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Metallo. “Questo evidenzia il metabolismo degli sfingolipidi come un nodo chiave nella progressione delle malattie cardiovascolari causate da specifici grassi alimentari”.

Partendo da cellule in piastre di Petri, il team ha esaminato se i grassi trans o cis fossero metabolizzati preferenzialmente da SPT, e si è scoperto che SPT preferiva i grassi trans. Inoltre, la propensione di SPT per i grassi trans causava una secrezione di sfingolipidi a valle, che potrebbe poi causare la formazione di placche.

Risultati sperimentali e implicazioni

Poi, sono passati dalle piastre di Petri ai topi e Gengatharan ha progettato diete per il resto identiche contenenti grassi trans o cis, ma poco colesterolo, somministrandole ai topi per 16 settimane. Alla fine, hanno osservato che i topi che consumavano una dieta ricca di grassi trans producevano sfingolipidi derivati dai grassi trans che promuovevano la secrezione di VLDL dal fegato nel flusso sanguigno. Questo, a sua volta, accelerava la formazione di placche aterosclerotiche e lo sviluppo di steatosi epatica e disregolazione insulinica. I topi con una dieta ricca di grassi cis, d’altra parte, hanno sperimentato effetti a breve termine e meno dannosi, come l’aumento di peso.

Per approfondire questi effetti, i ricercatori hanno inibito l’SPT per verificare se fosse possibile limitare gli effetti negativi dei grassi trans nei topi, scoprendo che la riduzione dell’attività dell’SPT riduceva l’aterosclerosi indotta dai grassi trans. Secondo Metallo, questi risultati rendono questo percorso di sintesi degli sfingolipidi attraverso l’SPT un bersaglio critico per le future terapie per l’ASCVD.

“Man mano che acquisiamo una migliore comprensione dell’identificazione e della misurazione di queste diverse molecole circolanti nel nostro corpo e di come vengono metabolizzate, potremmo fare enormi passi avanti nella personalizzazione della medicina di conseguenza”, afferma Metallo. “Per ora, consiglio di fare tutto con moderazione: ognuno di noi ha la propria dieta, la propria genetica e le proprie predisposizioni. Esplorando e comprendendo questi fattori, potremo migliorare le nostre conoscenze e ampliare le opzioni terapeutiche in futuro“.

Una subunità specifica dell’SPT si è distinta per i ricercatori come oggetto di ricerca futura, poiché il team sospetta che sia responsabile dell’espulsione selettiva di lipidi pericolosi dal fegato. Con l’attenzione rivolta all’SPT, il team spera di vedere nuovi piani di sviluppo di farmaci non statinici per la gestione e la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Nonostante l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) abbia annunciato un piano per eliminare i grassi trans dagli alimenti entro la fine del 2023, quasi 4 miliardi di persone rimarranno a rischio nel 2024 a causa del mancato rispetto delle migliori pratiche dell’OMS da parte dei paesi. Il team spera che questo lavoro possa fare la differenza nella vita delle persone ancora a rischio.

Riferimento: “Un flusso biosintetico alterato degli sfingolipidi e il traffico di lipoproteine contribuiscono all’aterosclerosi indotta da grassi trans” di Jivani M. Gengatharan, Michal K. Handzlik, Zoya Y. Chih, Maureen L. Ruchhoeft, Patrick Secrest, Ethan L. Ashley, Courtney R. Green, Martina Wallace, Philip LSM Gordts e Christian M. Metallo, 14 novembre 2024, Cell Metabolism .
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016

Altri autori includono Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft ed Ethan Ashley di Salk; Michal Handzlik e Courtney Green di Salk e UC San Diego; Patrick Secrest e Philip Gordts di UC San Diego; e Martina Wallace dell’University College di Dublino.

Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (R01CA234245), dalla Aileen S. Andrew Foundation e dalla Mary K. Chapman Foundation.

Immagine credit public domain.