Funzione immunitaria-immagine: astract grafico Credit Cell.
Un brindisi al BRD4: lo studio indaga come l’acidità modifica la risposta immunitaria.
Tutto è iniziato con il vino. O, più precisamente, con una conversazione a riguardo. “Io e i miei colleghi stavamo parlando di come alcune persone pensino che bere vino possa avere proprietà antinfiammatorie“, ricorda Xu Zhou, Ph.D., della Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione del Boston Children’s Hospital. “Non ci sono basi scientifiche a sostegno di questa ipotesi, ma sappiamo che il vino è acido”.
Nello stesso periodo, Zhou e il suo team stavano esplorando un punto cieco più ampio nell’immunologia: il ruolo del microambiente tissutale (come pH, ossigeno e concentrazione salina) nel plasmare la funzione immunitaria. Mentre la maggior parte della ricerca si era concentrata su messaggeri cellulari come le citochine, Zhou era curioso di scoprire come la composizione fisica e chimica dei tessuti potesse influenzare le cellule immunitarie, soprattutto nelle malattie.
Ispirati dalla loro conversazione sul vino e incuriositi da questi componenti trascurati, il team di Zhou ha avviato uno studio per indagare come l’acidità influenzi le cellule immunitarie. I loro risultati, pubblicati su Cell, mostrano che un calo del pH può sopprimere le risposte immunitarie alterando una proteina chiamata BRD4, un importante regolatore dell’attività genica nelle cellule immunitarie. Questo piccolo cambiamento chimico potrebbe avere grandi implicazioni per il trattamento delle malattie legate all’infiammazione.
Acido, infiammazione e risposta immunitaria
L’infiammazione è fondamentale per combattere infezioni e lesioni, ma un eccesso può causare danni ai tessuti. In condizioni gravi come la sepsi, l’infiammazione può abbassare il pH del sangue, uno stato chiamato acidosi. “Il pH del sangue è normalmente abbastanza stabile nel nostro corpo, oscillando tra 7,3 e 7,4. Raramente si vede qualcuno con un intervallo di pH superiore a 0,1 unità da questo intervallo molto ristretto e regolato”, afferma Zhou. “Nel caso dei pazienti con sepsi, avere un pH intorno a 7,2 è un indicatore prognostico davvero pessimo per la sopravvivenza”.
Se l’acidità si manifesta costantemente in caso di infiammazione grave, Zhou si è chiesto: “potrebbe avere un ruolo più ampio del semplice segnale di malattia? Potrebbe influenzare il comportamento delle cellule immunitarie?”.
Dal vino al lievito: il tassello mancante
Zhou e il suo team hanno testato questo fenomeno esponendo cellule immunitarie di topi e umani a condizioni leggermente acide (abbassando il pH extracellulare da 7,4 a 6,5) e monitorando i cambiamenti nell’attività genica. Hanno scoperto che questo piccolo cambiamento sopprimeva importanti programmi trascrizionali immunitari.
Utilizzando strumenti genetici, imaging e sequenziamento dell’immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-seq), il team ha ricondotto l’effetto immunosoppressivo a BRD4, una proteina che contribuisce all’attivazione dei geni infiammatori. In condizioni acide, BRD4 ha perso la sua capacità di formare cluster simili a goccioline (chiamati condensati) all’interno del nucleo, strutture essenziali per il suo ruolo di attivazione genica.
Questo meccanismo è rimasto un mistero per anni, finché Zhou non si è imbattuto in uno studio sulla rilevazione del pH nel lievito in gemmazione. L’articolo descriveva una proteina sensibile al pH che regola l’espressione genica con due residui di istidina e un’ansa proteica disordinata, caratteristiche che utilizza per rilevare l’acidità e determinare quali geni vengono attivati o disattivati. Si è rivelato l’anello mancante: l’acidità interrompe i condensati di BRD4, rimodellando l’espressione genica nelle cellule immunitarie.
“Potete immaginare quanto sia stato sorprendente: persone che studiavano le cellule immunitarie basandosi su qualcosa derivato dal lievito”, riflette Zhou. “Ma ha funzionato”.
Sia nelle cellule di topo che in quelle umane, l’acidità ha compromesso la capacità di BRD4 di legare la cromatina e attivare i geni, attenuando di fatto le risposte immunitarie. Questo potrebbe spiegare perché le cellule immunitarie spesso faticano a funzionare in ambienti acidi come tumori o siti di infiammazione cronica.
Scoprendo come BRD4 risponde al pH, il team di Zhou ha scoperto un nuovo meccanismo molecolare alla base della soppressione immunitaria che potrebbe essere mirato in caso di malattia. La ricerca indica il pH come una leva in grado di aumentare o diminuire l’attività immunitaria, a seconda delle necessità.
Gettare le basi per le terapie future
Queste scoperte aprono nuove possibilità nell’immunoterapia. “Possiamo pensare di sfruttare alcune delle nostre conoscenze per progettare terapie CAR-T o cellulari, in cui possiamo rendere le cellule immunitarie resistenti a questi microambienti acidi”, spiega Zhou.
Ma le implicazioni vanno oltre il cancro: “Vogliamo recuperare queste funzioni perdute nel sistema immunitario”, afferma Zhou, “limitando la forza con cui devono reagire o ripristinando la risposta immunitaria soppressa”.
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Il laboratorio di Zhou sta ora esplorando strategie per stabilizzare BRD4 o regolare il pH intracellulare. “Possiamo potenzialmente costruire nuovi modelli per osservare il pH all’interno dei tessuti e di piccole macchine in grado di invertire la maggior parte di queste attività immunosoppressive“, afferma. “Questo ci dà la possibilità di capire come il pH all’interno delle cellule venga alterato durante la malattia e come potremmo controllare quell’ambiente intracellulare per programmare la risposta immunitaria”.
Sebbene ancora in fase iniziale, la scoperta indica una nuova classe di terapie immunitarie che non prendono di mira solo le cellule immunitarie, ma anche gli ambienti in cui operano. I trattamenti futuri potrebbero includere farmaci che proteggono proteine sensibili al pH come BRD4 o cellule immunitarie ingegnerizzate in grado di funzionare in condizioni di stress acido. Questo cambiamento potrebbe aprire nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da cancro, malattie autoimmuni o infiammazione cronica.
Come afferma Zhou, “Il semplice fatto di sfruttare le conoscenze provenienti da diversi ambiti della scienza ci aiuta davvero a fare nuove scoperte che non sono mai state descritte prima“.
Fonte:Cell