Fibrosi polmonare: blocco di una proteina chiave arresta la cicatrizzazione

Fibrosi polmonare-immagine credit public domain.

La fibrosi polmonare è una malattia mortale in cui i polmoni si ispessiscono e si cicatrizzano, perdendo gradualmente la loro capacità di trasportare ossigeno all’organismo. Ora, gli scienziati dell’Università della California a San Francisco hanno identificato un interruttore cellulare chiave che guida questo processo e hanno trovato un modo per bloccarlo nei topi.

La nuova terapia, pubblicata sul Journal of Clinical Investigation, agisce impedendo alle cellule polmonari sane di convertirsi in un tipo di cellula più dannoso. Nei topi affetti da fibrosi polmonare, il trattamento ha ridotto drasticamente la quantità di cicatrici nei polmoni.

La fibrosi polmonare è da tempo una delle malattie polmonari più devastanti, con opzioni terapeutiche molto limitate”, ha affermato Feroz Papa, MD, Ph.D., Professore di medicina presso l’UCSF e coautore senior del nuovo articolo. “Siamo entusiasti di aver individuato un nuovo bersaglio molecolare e di iniziare a lavorare per avvicinarci alla fase di sperimentazione clinica”.

I risultati hanno inoltre gettato luce, in termini più ampi, su come le cellule sotto stress possano cambiare la propria identità in modi dannosi, un processo rilevante non solo per la fibrosi polmonare, ma anche per altre condizioni in cui le cellule perdono la loro normale funzione, tra cui diabete, neurodegenerazione e malattie epatiche croniche.

Questo lavoro è il risultato di molti anni di ricerca di base sui tipi di cellule e sui percorsi molecolari che non funzionano nella fibrosi polmonare”, ha affermato il coautore senior Dean Sheppard, MD, Professore di medicina presso l’UCSF ed ex Primario della Divisione di medicina polmonare, terapia intensiva, allergologia e del sonno. Evidenzia l’importanza della scienza fondamentale nel condurci a nuove cure per malattie che, fino ad ora, sembravano incurabili“.

Cellule polmonari fuori rotta

La fibrosi polmonare colpisce circa una persona su 5.000, colpendo più spesso gli anziani. La malattia può manifestarsi senza preavviso o dopo determinate esposizioni ambientali, infezioni o chemioterapia. Con una sopravvivenza media di soli cinque anni circa dalla diagnosila fibrosi polmonare è mortale quanto il cancro polmonare avanzato, ma ha molte meno opzioni terapeutiche.

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno dimostrato che la fibrosi polmonare è causata da un anomalo processo di riparazione nei polmoni. Normalmente, le cellule polmonari note come cellule alveolari di tipo 2 (AT2) contribuiscono a mantenere sani gli alveoli e possono trasformarsi in altri tipi di cellule per riparare i danni. Ma nella fibrosi polmonare, molte cellule AT2 rimangono bloccate a metà di questa trasformazione, creando cellule “intermedie” che non funzionano correttamente e rilasciano invece segnali che peggiorano la cicatrizzazione.

Nel nuovo lavoro, il team dell’UCSF ha scoperto che una proteina nota come IRE1α è direttamente responsabile dello spostamento delle cellule AT2 in questo pericoloso limbo. IRE1α normalmente rileva quando le proteine ​​non si ripiegano correttamente all’interno delle cellule, un segnale che le cellule sono sottoposte a stress anomalo.

Il nuovo studio ha dimostrato che, in risposta a questo segnale, IRE1α attiva un processo chiamato RIDD, in cui distrugge alcune istruzioni genetiche, come se si strappassero dei progetti, in modo che la cellula non possa produrre le proteine ​​corrispondenti.

Uno dei geni presi di mira dal RIDD è FGFR2, un recettore che normalmente dice alle cellule AT2 di mantenere la propria identità.

Quando IRE1α interrompe le istruzioni di FGFR2, la cellula perde l’orientamento“, ha spiegato Vincent Auyeung, MD, Ph.D., Professore associato di medicina presso l’UCSF e primo autore del nuovo lavoro. Smette di essere la cellula che era, ma non diventa nemmeno la cellula che dovrebbe essere. Ed è proprio questo stato di transizione a causare la fibrosi“.

Secondo l’ipotesi del team, in altre cellule del corpo le malattie potrebbero essere causate dalla distruzione di altre istruzioni genetiche chiave da parte dello stesso processo RIDD.

Una nuova speranza per i pazienti

Per verificare se il blocco dell’IRE1α potesse aiutare i polmoni malati, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino di fibrosi polmonare.

Hanno trattato gli animali con PAIR2, un farmaco progettato per bloccare selettivamente l’attività RIDD dannosa dell’IRE1α, lasciando intatte le sue normali funzioni di riduzione dello stress.

PAIR2 è un inibitore selettivo della chinasi IRE1α sviluppato da Papa, Bradley Backes, Ph.D., Professore associato di medicina presso l’UCSF, e Dustin Maly, Ph.D., professore di chimica presso l’Università di Washington. PAIR2 è un tipo di farmaco che può essere regolato in una “zona Goldilocks” per controllare solo determinate azioni di una proteina. Questo permette al team di bloccare l’attività dannosa di IRE1α senza interferire con il suo ruolo quotidiano essenziale nelle cellule.

Era importante non disattivare completamente IRE1α in tutte le cellule del corpo, perché non vogliamo interrompere il suo normale e sano funzionamento“, ha affermato Auyeung. “Volevamo solo bloccare il processo RIDD“.

Nei topi che presentavano già cicatrici polmonari, PAIR2 non solo ha rallentato ulteriori danni, ma ha anche invertito parzialmente parte della fibrosi che si era formata.

Il farmaco ha aiutato le cellule AT2 a mantenere la loro identità, ha ridotto il numero di cellule “intermedie” e ha ridotto significativamente l’accumulo di tessuto cicatriziale.

Bloccare un interruttore cellulare potrebbe prevenire la malattia cicatriziale polmonare

Immagine:A) Modello del controllo di IRE1α sulla plasticità di AT2 e promozione della fibrosi tramite RIDD e downregulation di Fgfr2. B) Modello della modulazione di IRE1α sulla segnalazione di Fgf e potenziali effetti in altri tessuti epiteliali. Crediti: Journal of Clinical Investigation

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I risultati rappresentano un passo incoraggiante verso nuove terapie per i pazienti umani”, ha affermato il team. “Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per stabilire la sicurezza, la somministrazione e l’efficacia di PAIR2 o di composti simili negli esseri umani.

Questo tipo di studio sottolinea davvero l’importanza della comprensione di base“, ha affermato Auyeung. “La ricerca di base può infine spostarsi verso la comprensione del paziente”.

Fonnte:Journal of Clinical Investigation

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