ENDOtolline-immagine: le ENDOtolline inibiscono il legame tra Munc13-4 e Sintassina 7 e diminuiscono l’attivazione dei TLR endosomiali. Fonte: Scripps Research
Gli scienziati dello Scripps Research hanno sviluppato una nuova classe di farmaci che riducono l’infiammazione dannosa preservando al contempo la capacità dell’organismo di combattere le infezioni, un obiettivo a lungo perseguito nel trattamento delle malattie autoimmuni. Questi composti, chiamati ENDOtolline, agiscono interrompendo una sorta di “interazione molecolare” tra due proteine all’interno delle cellule immunitarie. La ricerca, pubblicata su Nature Chemical Biology, potrebbe portare a trattamenti più mirati per patologie come il lupus, l’artrite reumatoide e l’artrite giovanile, che insieme colpiscono oltre 15 milioni di americani.
“Un elemento chiave del nostro approccio è partire dalla comprensione dei meccanismi biologici in gioco”, afferma Sergio D. Catz, Professore allo Scripps Research e autore senior. “Riuscendo a fare ciò per primi, possiamo individuare più facilmente il percorso che guida l’infiammazione senza influenzare altri processi importanti“.
Limiti delle attuali terapie autoimmuni
Gli attuali trattamenti per le malattie autoimmuni, come l’idrossiclorochina, agiscono bloccando in modo generalizzato gli endosomi, i compartimenti all’interno delle cellule in cui le sostanze in entrata vengono smistate ed elaborate, comprese le molecole che innescano le risposte immunitarie. Sebbene efficace, questo approccio può causare effetti collaterali significativi, tra cui problemi gastrointestinali e, meno frequentemente, danni alla vista, inducendo un numero considerevole di pazienti a interrompere il trattamento.
Catz e il suo team hanno adottato un approccio diverso: si sono concentrati su due proteine, Munc13-4 e sintaxina 7, che devono legarsi tra loro affinché i sensori immunitari chiamati recettori Toll-like (TLR) si attivino all’interno degli endosomi. Questa “stretta di mano molecolare” svolge un ruolo chiave nel rilevamento del DNA e dell’RNA estranei provenienti da invasori come virus e batteri. Tuttavia, nelle malattie autoimmuni, TLR diventano iperattivi, rilevando acidi nucleici endogeni, ad esempio, dalle trappole extracellulari dei neutrofili, e innescando un’infiammazione cronica e dannosa anche in assenza di una reale minaccia.
Concentrandosi su una stretta di mano proteica
In collaborazione con il coautore Hugh Rosen, Professore allo Scripps Research e titolare della cattedra Pearson Family, il team ha analizzato circa 32.000 composti con il supporto del Centro di Screening Molecolare dell’istituto. I ricercatori hanno identificato molecole in grado di bloccare specificamente l’interazione tra Munc13-4 e sintaxina 7 senza interferire con altre funzioni cellulari. Poiché Munc13-4 si trova principalmente nelle cellule immunitarie, questi composti offrono un approccio mirato per contrastare l’infiammazione.
“La maggior parte dei trattamenti per le malattie autoimmuni gestisce i sintomi; non modificano il decorso di base della malattia“, afferma Rosen. “L’aspetto entusiasmante di questo approccio è il suo potenziale di modificare il decorso della malattia: si concentra sui meccanismi molecolari specifici che alimentano l’infiammazione, anziché sopprimere in modo generalizzato il sistema immunitario“.
Una delle innovazioni chiave è stata lo screening dei composti in un ambiente cellulare intatto. A differenza di molti approcci di screening farmacologico, che estraggono le proteine dalla cellula, Catz e il suo team hanno sviluppato un metodo che mantiene intatti i compartimenti cellulari.
“Mantenendo le proteine nel loro ambiente naturale, aumentiamo la probabilità che i composti che scopriamo funzionino effettivamente nelle cellule viventi“, afferma Jennifer Johnson, prima autrice e ricercatrice senior presso lo Scripps Research.
ENDO12 mostra effetti antinfiammatori mirati
Il composto più potente, ENDO12, ha ridotto l’infiammazione in modelli animali a cui era stata somministrata anche una molecola attivante i TLR. I livelli ematici di marcatori infiammatori, tra cui gli attivatori del sistema immunitario IL-6 e IFN-γ e l’enzima mieloperossidasi, sono diminuiti significativamente nei soggetti trattati.
Aspetto cruciale, ENDO12 non ha compromesso la capacità dei modelli animali di combattere una vera infezione virale: hanno mostrato una normale risposta immunitaria antivirale quando esposti a un virus. Questa selettività risolve una delle principali preoccupazioni relative ai farmaci immunosoppressori: ovvero che la riduzione dell’infiammazione possa rendere i pazienti vulnerabili alle infezioni.
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Cosa riserva il futuro per ENDOtollins?
I prossimi passi del team includono la sperimentazione delle ENDOtolline in modelli che riproducono più fedelmente le malattie autoimmuni umane, nonché l’ulteriore ottimizzazione della chimica dei composti per un potenziale utilizzo clinico.
Oltre alle malattie autoimmuni, i ricercatori suggeriscono che le ENDOtolline potrebbero essere utili nel trattamento delle tempeste di citochine, ovvero le pericolose reazioni immunitarie eccessive osservate nei pazienti con COVID-19 grave e come effetto collaterale della terapia antitumorale CAR-T. Entrambe le condizioni comportano un eccesso di IL-6 e un’infiammazione incontrollata.
Sebbene la traduzione di queste scoperte in trattamenti per i pazienti rimanga un obiettivo a lungo termine, Catz sottolinea che le conoscenze sui meccanismi sottostanti sono preziose di per sé. Le ENDOtolline possono fungere da strumenti di precisione per studiare altri processi cellulari regolati da endosomi e lisosomi, inclusi i percorsi implicati nella neurodegenerazione e nella disfunzione immunitaria. Comprendere le basi di come questi compartimenti cellulari si stressano o diventano disfunzionali potrebbe avere ampie implicazioni per la comprensione e il trattamento delle malattie umane.
Fonte: Nature Chemical Biology