DNA spazzatura-immagine credit Genes & Diseases
Il genoma non codificante, un tempo liquidato come “DNA spazzatura”, è ora riconosciuto come un regolatore fondamentale dell’espressione genica e un elemento chiave nella comprensione di malattie complesse. In seguito ai traguardi epocali del Progetto Genoma Umano (HGP), gli scienziati si sono concentrati sempre di più sulla decifrazione delle regioni non codificanti del genoma umano, che costituiscono circa il 98% del materiale genetico.
Queste regioni, a lungo trascurate a causa della loro natura non codificante per proteine, ora sono note per ospitare elementi regolatori essenziali per la funzione cellulare e la progressione delle malattie.
La consapevolezza che il DNA non codificante svolge un ruolo fondamentale nella regolazione genica ha trasformato il modo in cui gli scienziati comprendono l’architettura genomica. Approcci integrativi, che combinano genomica, epigenomica, trascrittomica e proteomica, hanno rivelato che le regioni non codificanti non sono semplici spettatori, ma partecipano attivamente al controllo dell’espressione genica attraverso una rete di enhancer, promotori e modificazioni della cromatina. Questi elementi sono coinvolti nell’organizzazione tridimensionale del genoma, consentendo interazioni a lungo raggio che regolano la funzione cellulare.
I progressi nel sequenziamento di nuova generazione (NGS) sono stati determinanti nello scoprire il potenziale regolatorio del genoma non codificante. Tecniche ad alto rendimento come ChIP-seq, ATAC-seq e RNA-seq hanno permesso l’identificazione di siti di legame per fattori di trascrizione, regioni cromatiniche aperte e trascritti di RNA non codificante (ncRNA).
Inoltre, metodi come la cattura della conformazione cromosomica (3C) e Hi-C hanno fornito informazioni sull’architettura della cromatina, evidenziando le relazioni spaziali tra potenziatori e promotori.
Una svolta fondamentale risiede nella comprensione del ruolo delle varianti non codificanti nella malattia. Studi hanno dimostrato che mutazioni nelle regioni enhancer, nelle sequenze promotrici e negli RNA regolatori possono alterare l’espressione genica, portando a diverse patologie genetiche e tumori.
Ad esempio, mutazioni negli elementi enhancer del gene SNCA sono collegate al morbo di Parkinson, mentre alterazioni nel promotore TERT sono associate alla progressione del cancro. Questi risultati sottolineano l’importanza del DNA non codificante nel mantenimento della stabilità genomica e nella prevenzione delle trasformazioni patologiche.
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Spiegano gli autori:
“Il Progetto Genoma Umano ha segnato una pietra miliare nell’esplorazione scientifica, svelando il modello genetico dell’umanità. Tuttavia, le aspettative di associazioni dirette gene-malattia hanno ceduto il passo alla consapevolezza della complessità delle interazioni genetiche, soprattutto nelle malattie poligeniche. Questa revisione esplora l’eredità dell’HGP e i successivi progressi nelle tecnologie genomiche, in particolare il sequenziamento di nuova generazione, che hanno consentito di approfondire la conoscenza del ruolo del genoma non codificante nella regolazione genica. Inizialmente scartate come DNA “spazzatura”, le regioni non codificanti sono ora ufficialmente riconosciute come regolatori critici dell’espressione genica e dell’organizzazione del genoma. Attraverso approcci genomici integrativi e metodi computazionali avanzati, i ricercatori hanno svelato l’intricata rete di enhancer, promotori e modificazioni della cromatina che orchestrano l’espressione genica. Tecniche di sequenziamento ad alto rendimento e saggi funzionali hanno identificato varianti non codificanti associate a numerose malattie, sfidando l’attenzione convenzionale sulle sequenze codificanti negli studi genomici. Chiarire i meccanismi regolatori che governano l’espressione genica, consente ai ricercatori di sviluppare approcci di medicina di precisione e nuovi strumenti diagnostici. Con la continua evoluzione della ricerca genomica, un vasto panorama attende di essere esplorato, promettendo spunti trasformativi sulla salute e le malattie umane. Questa revisione fornisce una panoramica completa del ruolo del genoma non codificante nella regolazione genica e delle sue implicazioni per la comprensione di malattie complesse e lo sviluppo di interventi terapeutici mirati”.
Il passaggio dal considerare il DNA non codificante come rumore biologico al riconoscerne il significato regolatorio segna un cambiamento di paradigma nella medicina genomica. Man mano che i ricercatori continuano a mappare il panorama regolatorio, il potenziale della medicina di precisione diventa sempre più evidente. Prendendo di mira gli elementi non codificanti implicati nell’eziologia delle malattie, potrebbe essere possibile sviluppare terapie su misura che affrontino le cause profonde della disregolazione genica.
Fonte: Genes & Diseases