(Disturbo bipolare-Immagine Credit Public Domain).
Il trattamento principale per il disturbo bipolare, il litio, è stato approvato mezzo secolo fa, ma non aiuta tutti i pazienti e ha effetti collaterali significativi. Sono stati fatti pochi progressi nella ricerca di terapie migliori, in parte perché gli scienziati non comprendono appieno come si presenta la condizione o esattamente come il litio migliora i sintomi quando funziona.
Uno studio genetico che ha coinvolto migliaia di persone con disturbo bipolare ha rivelato nuove informazioni sulle basi molecolari della condizione. Guidato da scienziati dello Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute del MIT e di Harvard che hanno collaborato con colleghi in tutto il mondo, lo sforzo individua un gene chiamato AKAP11 come un forte fattore di rischio sia per il disturbo bipolare che per la schizofrenia. I risultati potrebbero fornire indizi su come funziona il litio, poiché è noto che la proteina AKAP-11 interagisce con un percorso molecolare modificato dal farmaco. Sebbene siano state scoperte molte varianti genetiche comuni di piccoli effetti, AKAP11 è il primo gene trovato ad avere un grande effetto sul rischio di disturbo bipolare. Questo risultato ha già dato il via a una nuova ricerca al Broad per studiare ulteriormente il disturbo nelle cellule e negli animali, con particolare attenzione ai meccanismi molecolariche a loro volta possono portare all’identificazione di biomarcatori per abbinare i pazienti ai trattamenti e sviluppare nuove terapie.
Lo studio appare su Nature Genetics.
“Questo lavoro è entusiasmante perché è la prima volta che abbiamo un gene con mutazioni ad ampio effetto per il disturbo bipolare”, ha affermato Steven Hyman, Direttore dello Stanley Center for Psychiatric Research, membro centrale del Broad e dell’Università di Harvard per lo studio delle cellule staminali e biologia rigenerativa. “Questo è un passo importante verso il tipo di ricerca sui meccanismi della malattia che attraverso la storia della medicina, ha sottoscritto terapie di successo”.
Grande studio, grande effetto
Il disturbo bipolare è un grave disturbo dell’umore ereditario che colpisce circa l’1% della popolazione e spesso inizia nella prima età adulta. Una migliore comprensione delle radici biologiche della condizione potrebbe portare a terapie più efficaci in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Gli scienziati dello Stanley Center hanno collaborato con colleghi di tutto il mondo nel Bipolar Exome Consortium per identificare rare differenze nella sequenza del DNA che alterano le proteine, con la speranza di scoprirne un grande impatto sul rischio di malattie. Sebbene le mutazioni rare possano verificarsi solo in una minoranza di pazienti, il forte impatto sul rischio di malattia significa che possono illuminare i meccanismi biologici coinvolti nella condizione. Queste intuizioni potrebbero un giorno portare a nuovi modi di trattare il disturbo che migliorano i sintomi in molte persone, anche in quelle senza la rara mutazione.
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I ricercatori hanno iniziato la ricerca confrontando gli esomi, o parte del genoma che codifica per le proteine, di circa 14.000 persone con disturbo bipolare con 14.000 controlli sani. Le persone con questa condizione avevano maggiori probabilità di portare varianti genetiche che si traducono in proteine troncate anormalmente e disfunzionali. Alcune di queste varianti erano in geni già associati al rischio di schizofrenia, un’altra grave malattia mentale che spesso inizia dopo l’adolescenza.
Il team ha poi incorporato i risultati di uno studio su larga scala condotto dal consorzio Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). I ricercatori hanno combinato le sequenze dell’esoma di 24.000 persone con schizofrenia che hanno partecipato allo studio SCHEMA con quelle di 14.000 persone con disturbo bipolare e hanno confrontato la sequenza del genoma in quelli con le condizioni con quella dei controlli sani. Questa analisi ha rivelato rare varianti di troncamento delle proteine nel gene AKAP11 che aumentano il rischio di malattia di diverse volte, rendendolo il più forte fattore di rischio genetico trovato per il disturbo bipolare fino ad oggi.
“Le varianti AKAP11 non contribuiscono molto al rischio tra la popolazione nel suo insieme, ma il vero valore è ciò che rivelano sulle radici della malattia, ed è per questo che siamo davvero concentrati su di esse”, ha affermato l’autore senior Benjamin Neale, Direttore della genetica per lo Stanley Center e co-Direttore del Program in Medical and Population Genetics al Broad, in cui è anche membro dell’istituto. Neale è anche Ptof. associato presso l’Unità di genetica traslazionale e analitica al Massachusetts General Hospital e Prof. associato di medicina presso la Harvard Medical School e ha co-diretto lo studio con il primo autore Duncan Palmer, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Neale.
Il prodotto proteico di AKAP11 interagisce con un’altra proteina chiamata GSK3B, un bersaglio molecolare del litio che è un potenziale meccanismo di efficacia. Pertanto, la scoperta offre indizi intriganti sugli effetti del litio nell’organismo che possono far luce sull’azione del litio e portare all’identificazione di altri bersagli terapeutici.
Nuove varianti, nuovi modelli
Per esplorare gli effetti molecolari e comportamentali delle varianti del gene AKAP11 scoperte nello studio, i ricercatori dello Stanley Center stanno ora creando modelli cellulari e animali che trasportano una forma alterata del gene. Le varianti di troncamento disabilitano efficacemente una copia del gene nel genoma, dimezzando potenzialmente l’abbondanza della proteina AKAP-11. I modelli che trasportano varianti genetiche come queste, e le alterazioni proteiche che producono, sono più facili da creare in laboratorio rispetto a quelli con varianti correlate alla malattia più comuni che si verificano in parti non codificanti del genoma e che hanno effetti poco chiari sulla funzione delle proteine. Per la prima volta, gli scienziati saranno in grado di utilizzare modelli di ricerca che ospitano le stesse varianti che aumentano chiaramente il rischio negli esseri umani.
I ricercatori stanno anche valutando se l‘AKAP-11 o uno dei suoi partner molecolari potrebbero fungere da biomarcatore per la condizione, per aiutare nella diagnosi o per garantire che i futuri studi clinici includano pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di una particolare terapia.
I ricercatori e i loro colleghi mirano a continuare a reclutare più pazienti con disturbo bipolare per studi su larga scala che potrebbero scoprire ancora più fattori di rischio genetici. “Idealmente, vorremmo trovare varianti di rischio nell’intero genoma, che ci daranno le migliori possibilità di trovare trattamenti per tutti”, ha affermato Hyman. “Questa è la prima volta e speriamo di trovare molti più fattori genetici. Ci vorrà molto sequenziamento dell’esoma, ma è molto eccitante”.
Fonte:Medrxiv
