Disturbo bipolare-Immagine Credit Public Domain-
Una recente revisione pubblicata sulla rivista Molecular Psychiatry esplora la via di segnalazione della proteina chinasi chinasi-2 (CaMKK2) calcio-calmodulina-dipendente come contributore alla patogenesi del disturbo bipolare e obiettivo chiave del trattamento. Prendendo di mira questo enzima CaMKK2 che codifica proteine ed è associato a molti processi neuronali e metabolici, gli scienziati potrebbero essere in grado di sviluppare nuove strategie di trattamento per il disturbo bipolare.
Approcci attuali per il trattamento del disturbo bipolare
Almeno una persona su 100 è affetta da disturbo bipolare, che può portare a gravi episodi di mania, depressione o entrambi. Il disturbo bipolare è associato a disabilità cognitive e funzionali, a un rischio più elevato di malattie metaboliche e cardiovascolari e ad una minore aspettativa di vita; ad oggi le opzioni terapeutiche rimangono inadeguate. Il Litio e il Valproato sono farmaci comuni usati per trattare il disturbo bipolare; tuttavia, i percorsi attraverso i quali funzionano questi composti non sono ben compresi.
Per trattare il disturbo bipolare, i medici si affidano a un cocktail di farmaci che sono costosi, possono avere interazioni dannose tra loro e causare effetti collaterali negativi, inclusi frequenti sbalzi d’umore. Di conseguenza, molti pazienti cambiano i farmaci o addirittura interrompono l’assunzione.
Sebbene esista una chiara necessità di trattamenti più efficaci per il disturbo bipolare, lo sviluppo di terapie migliori richiede che gli scienziati ne comprendano meglio le cause a livello cellulare e molecolare.
Il ruolo degli ioni calcio
La segnalazione degli ioni calcio è fondamentale per il funzionamento del cervello, poiché svolge funzioni importanti nel rilascio dei neurotrasmettitori e nell’espressione genetica. Poiché queste funzioni ci aiutano ad apprendere e controllare il nostro umore, comportamento e memoria, una segnalazione difettosa del calcio potrebbe portare a determinate condizioni neurologiche come il disturbo bipolare.
Precedenti studi hanno dimostrato che i pazienti con disturbo bipolare hanno livelli più elevati di calcio intracellulare libero, il che ha portato gli scienziati a utilizzare i bloccanti dei canali del calcio per trattare la condizione con scarso successo. Recenti studi sui topi hanno riportato una visione alternativa che ha portato gli scienziati a credere che il disturbo bipolare possa essere associato ad una minore attività del calcio nel cervello.
Nonostante le considerevoli prove che dimostrano anomalie del calcio intracellulare nella fisiopatologia del disturbo bipolare, i dettagli della segnalazione del calcio cerebrale che causa i caratteristici comportamenti maniaco-depressivi in questa condizione, rimangono poco chiari.
CaMKK2 e funzionamento del cervello
CaMKK2 è fondamentale per una via di segnalazione che regola il calcio e, di conseguenza, funzioni cerebrali essenziali come la formazione di ricordi a lungo termine, attività metaboliche, comportamento e umore.
L‘acido ribonucleico messaggero CAMKK2 (mRNA) è altamente espresso in molte parti del cervello adulto, inclusi i gangli della base, l’amigdala, la corteccia cerebrale, il cervelletto, l’ipotalamo e l’ippocampo. L’espressione del gene CAMKK2 è relativamente bassa durante le prime fasi dello sviluppo, ma aumenta significativamente durante la tarda infanzia o la prima età adulta, che coincide con l’età di esordio del disturbo bipolare quando molte persone iniziano a mostrare i sintomi.
L’attivazione di CaMKK2 nei topi aumenta l’espressione di un regolatore critico della funzione neuronale noto come fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Gli esseri umani con disturbo bipolare mostrano livelli di BDNF più bassi durante sia la fase maniacale che quella depressiva, suggerendo così una mancanza di attivazione di CaMKK2. Diversi studi hanno riportato che alcune mutazioni e polimorfismi rari possono ridurre il funzionamento di CaMKK2 e innescare lo sviluppo del disturbo bipolare.
CaMKK2 e stabilizzatori dell’umore
Gli stabilizzatori dell’umore come il Litio e il Valproato sono stati usati per trattare il disturbo bipolare; tuttavia, i meccanismi alla base della loro azione rimangono poco chiari. Gli studi hanno dimostrato che il litio blocca la fosforilazione della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK3) del nodo S3 e aumenta l’attività di CaMKK2 portando alla stabilizzazione dell’umore.
Gli studi sul Valproato hanno riportato che questo farmaco ha molteplici bersagli, incluso CaMKK2, che contribuisce alle sue proprietà stabilizzanti l’umore. Pertanto, sia il Litio che il Valproato influenzano CaMKK2 a diversi livelli, il che indica il suo ruolo nei loro meccanismi d’azione nel trattamento del disturbo bipolare.
CaMKK2 e disfunzione metabolica
Il disturbo bipolare è associato ad una maggiore incidenza del diabete di tipo 2 e della sindrome metabolica, che riflette un legame tra disturbo bipolare e disfunzione metabolica. Alcune aberrazioni metaboliche in questo disturbo somigliano a quelle osservate nelle cellule con bassi livelli di CaMKK2, inclusi livelli aumentati di lattato cerebrale ed elevato stress ossidativo.
Conclusioni
Sulla base delle prove provenienti da un’ampia letteratura esistente, gli autori propongono la via di segnalazione CaMKK2 come bersaglio promettente per il trattamento del disturbo bipolare. Il coinvolgimento della via CaMKK2 negli aspetti critici del disturbo bipolare, come i difetti di trasduzione del segnale, i fattori genetici, la disfunzione metabolica e l’azione degli stabilizzatori dell’umore, giustifica questa ipotesi.
Diversi farmaci mirati alle proteine chinasi come CaMKK2 sono attualmente approvati per l’uso clinico. Studi strutturali e screening ad alto rendimento possono aiutare a sviluppare farmaci a piccole molecole che attivano CaMKK2 neuronale, che potrebbe portare allo sviluppo di approcci terapeutici migliori per il disturbo.
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“Come la rivoluzione in psichiatria innescata dalla scoperta dell’efficacia del litio, lo sviluppo di nuove terapie basate su meccanismi con efficacia e tollerabilità superiori rappresentano una grande promessa per trasformare in modo simile il trattamento del disturbo bipolare”.
Fonte:Molecular Psychiatry
