Depressione: dalla foresta amazzonica, estratto da diverse piante più efficace del Prozac nei topi

Depressione-immagine: campioni di “Jurema”, la fonte di DMT nell’Ayahuasca rinvenuti in Brasile. Crediti: Lima da Cruz et al.

Gli psichedelici sono sostanze psicoattive che innescano stati mentali insoliti, chiamati anche “trip”, alterando le percezioni, i pensieri e le emozioni di chi li assume e inducendo tipicamente allucinazioni. Negli ultimi decenni, alcuni ricercatori nel campo della salute mentale hanno studiato i possibili benefici di queste sostanze per il trattamento di vari disturbi psichiatrici, in particolare il disturbo depressivo maggiore (MDD).

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è la forma più grave di depressione, caratterizzata da sentimenti persistenti e intensi di tristezza e disperazione, disturbi del sonno o dell’alimentazione e perdita di interesse nelle attività quotidiane. Il disturbo depressivo maggiore è attualmente trattato principalmente con antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), farmaci che bloccano il riassorbimento del neurotrasmettitore serotonina nelle cellule nervose.

I ricercatori del Brain Institute (ICe) dell’Universidade Federal do Rio Grande do Norte hanno recentemente condotto uno studio sui topi volto a valutare i possibili effetti antidepressivi del composto psichedelico N,N-dimetiltriptamina (DMT), estratto da diverse piante presenti nella foresta amazzonica del Sud America e in altre regioni tropicali.

Questo studio è stato condotto in collaborazione con il gruppo di Thiago C. Moulin presso il Dipartimento di bioscienze farmaceutiche dell’Università di Uppsala in Svezia.

I risultati del team, pubblicati su Translational Psychiatry, hanno dimostrato che una singola dose di DMT è risultata più efficace nel trattamento dei sintomi simili alla depressione nei topi rispetto a 30 giorni di trattamento con un SSRI comunemente prescritto.

“L’attuale panorama della ricerca psichedelica è caratterizzato da una corsa alle sperimentazioni cliniche, che spesso procedono prima di aver acquisito una comprensione approfondita dei meccanismi cellulari sottostanti“, ha dichiarato a Medical Xpress Richardson N. Leão, autore principale dello studio.

“Ciò rispecchia la storia degli antidepressivi classici come gli SSRI, che sono stati ampiamente adottati nonostante le lacune significative nella nostra conoscenza del loro funzionamento a livello cellulare. Inoltre, la maggior parte della ricerca sugli animali sulla N,N-dimetiltriptamina (DMT) si è basata su modelli principalmente focalizzati sull’ansia. Sebbene questi studi siano preziosi, spesso non riescono a cogliere i complessi disturbi comportamentali e cognitivi, come l’anedonia (l’incapacità di provare piacere) e i deficit cognitivi, che sono sintomi distintivi del disturbo depressivo maggiore“.

Test degli effetti del DMT su un modello murino di depressione

Il laboratorio di Leão presso l’Universidade Federal do Rio Grande do Norte studia da oltre un decennio gli effetti delle sostanze psichedeliche sul cervello a livello cellulare. Uno degli obiettivi principali del suo recente studio era valutare sistematicamente gli effetti del DMT puro su un modello murino di depressione, noto come paradigma dello stress cronico lieve imprevedibile (UCMS).

“Volevamo anche esplorare il modo in cui il DMT influenza la nascita e l’integrazione di nuovi neuroni nell’ippocampo, testando “l’ipotesi neurogena” della depressione”, ha affermato Rafael Lima, autore principale e ricercatore post-dottorato presso il Brain Institute.

“Un’altra questione chiave in questo campo è se l’esperienza psichedelica in stato di veglia (il “viaggio”) sia necessaria per ottenere effetti terapeutici. Abbiamo cercato di fornire prove iniziali testando se il DMT rimane efficace quando somministrato in anestesia. Affrontando questi quesiti, speriamo di fornire una base scientifica più solida per lo sviluppo di antidepressivi di nuova generazione ad azione rapida“, ha aggiunto.

Per valutare gli effetti del DMT sul cervello e sul comportamento dei topi, i ricercatori hanno utilizzato una combinazione di test comportamentali e tecniche di tracciamento cellulare. I test condotti si sono concentrati principalmente su due sintomi della depressione, ovvero la perdita di piacere (anedonia) e il declino cognitivo.

“Non ci siamo limitati a considerare la semplice ansia; abbiamo utilizzato il protocollo UCMS”, ha spiegato Leão. “Per otto settimane, i topi sono stati esposti a vari fattori di stress lievi ma frustranti, come la modifica dei cicli di luce, l’inclinazione delle gabbie o l’inumidimento della lettiera, in momenti imprevedibili. Questo riproduce fedelmente la persistente ‘usura’ che porta alla depressione negli esseri umani”.

Questa prolungata esposizione a lievi fattori di stress ha portato alla comparsa di alcuni comportamenti molto simili a quelli osservati negli esseri umani con diagnosi di Disturbo Depressivo Maggiore. Non appena gli animali hanno iniziato a mostrare i primi segni di depressione, i ricercatori hanno somministrato una singola dose (30 mg/kg) di DMT puro.

Ad altri topi è stata somministrata quotidianamente una pillola placebo o l’SSRI fluoxetina, comunemente noto con il nome commerciale Prozac, per un periodo di 30 giorni. Per valutare gli effetti dei tre interventi, i ricercatori hanno eseguito una serie di test, ovvero una ricompensa, un labirinto mnemonico e un test di anestesia.

“Come parte del test di ricompensa, abbiamo dato ai topi la possibilità di scegliere tra acqua naturale e acqua zuccherata”, ha spiegato Leão. “I topi depressi in genere perdono interesse per il ‘premio’, ma abbiamo misurato se il DMT potesse ripristinare la loro naturale tendenza a ricercare il piacere. In secondo luogo, abbiamo testato i topi in un labirinto mnemonico. Utilizzando un labirinto a bracci radiali, abbiamo testato la ‘separazione di pattern’, ovvero la capacità di distinguere tra posizioni simili. Questa è una funzione cerebrale di alto livello che spesso viene meno durante la depressione“.

Il terzo test condotto dai ricercatori, denominato “test dell’anestesia”, mirava a determinare se il DMT potesse ancora alleviare la depressione indotta da stress nei topi se somministrato durante l’anestesia generale, in particolare con isoflurano. Ciò significa che i topi sarebbero stati incoscienti e non avrebbero sperimentato un “viaggio psichedelico” e le alterazioni percettive ad esso associate.

“Una parte del nostro studio ha coinvolto un sistema di ‘etichettatura genetica’ (DCX-Cre)”, ha detto Leão. “Questo ci ha permesso di illuminare letteralmente al microscopio nuovi neuroni nati nell’ippocampo, il centro cerebrale responsabile dell’umore e della memoria. Abbiamo contato questi nuovi neuroni e osservato dove si muovevano. Lo stress spesso fa sì che nuovi neuroni si ‘perdano’ e si inseriscano nei circuiti sbagliati in modo anomalo, il che alla fine porterà all’apoptosi, sprecando le risorse e il tempo investiti in quei nuovi neuroni“.

Per studiare gli effetti del DMT a livello cellulare, i ricercatori hanno utilizzato tecniche di imaging ad alta risoluzione. Queste tecniche hanno permesso loro di determinare se il DMT guidasse le nuove cellule a integrare correttamente i circuiti cerebrali, stimolando essenzialmente il cervello a creare nuove connessioni.

“Oltre a ‘creare’ nuovi neuroni, il nostro studio è il primo a dimostrare che il DMT riduce attivamente l’integrazione ectopica“, ha affermato Leão. “Ciò significa che aiuta i neuroni adulti del giro dentato a inserirsi negli ‘slot’ corretti nel circuito dell’ippocampo, consentendo al sistema di esercitare una flessibilità comportamentale che alla fine ridurrà gli effetti dannosi dello stress cronico“.

I risultati raccolti da Leão e colleghi suggeriscono anche che la tempistica dei trattamenti psichedelici sia di grande importanza. In particolare, il DMT sembrava prevenire i sintomi correlati all’umore se somministrato durante l’esposizione a fattori di stress, ma migliorava le funzioni cognitive solo se i topi lo assumevano dopo la conclusione del protocollo di induzione dello stress.

“Forse la cosa più provocatoria è che i nostri risultati suggeriscono che i benefici comportamentali e cellulari del DMT persistono sotto anestesia, anche se in forma attenuata”, ha affermato Lima.

Sebbene questi risultati meritino un’interpretazione cauta, forniscono prove precliniche che la ‘riparazione’ terapeutica potrebbe essere guidata da cambiamenti molecolari sottostanti, piuttosto che dipendere esclusivamente dall’esperienza psichedelica cosciente. Tuttavia, l’attenuazione osservata di questi effetti – come evidenziato dalla ridotta entità dell’effetto – suggerisce che, sebbene gli effetti soggettivi possano non essere strettamente necessari per i benefici del DMT, probabilmente li potenziano.

I risultati iniziali raccolti da questo team di ricerca suggeriscono che il DMT potrebbe rappresentare un promettente intervento terapeutico ad azione rapida per la depressione, in grado di stimolare la riparazione dei circuiti neurali. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi sugli animali e sperimentazioni cliniche sull’uomo per accertarne la sicurezza e il valore terapeutico.

“Questo potrebbe rappresentare una svolta per i pazienti affetti da depressione resistente ai trattamenti che non possono aspettare settimane affinché i farmaci tradizionali facciano effetto”, ha affermato Leão.

“Inoltre, la nebbia cognitiva spesso persiste nei pazienti umani anche dopo un miglioramento dell’umore. La nostra ricerca evidenzia il potenziale del DMT nel trattare specificamente questi deficit cognitivi, cruciali per il pieno recupero funzionale del paziente e il ritorno alla vita quotidiana”.

Percorsi di ricerca futuri

Questo recente studio offre nuove preziose informazioni che potrebbero orientare ulteriori ricerche sulle sostanze psichedeliche. Sebbene dimostri che una dose di DMT migliora i sintomi depressivi nei topi, evidenzia anche il ruolo del timing nell’efficacia degli interventi.

“I nostri risultati forniscono prove cruciali del fatto che la finestra di neuroplasticità riaperta dagli psichedelici non favorisce intrinsecamente la remissione dei sintomi”, ha spiegato Lima.

“Se il soggetto rimane sotto l’influenza di stress cronico, i neuroni appena nati possono integrarsi nei circuiti correlati allo stress. Invece di migliorare i deficit cognitivi, questo può rafforzare comportamenti dannosi. Di conseguenza, sebbene i farmaci di “nuova generazione” offrano un potenziale significativo di riparazione cerebrale, i medici devono valutare attentamente il contesto ambientale e la tempistica dell’intervento“.

Leão e i suoi colleghi stanno ora pianificando ulteriori studi volti a valutare il potenziale terapeutico delle sostanze psichedeliche. Tra le altre cose, stanno sviluppando una nuova tecnologia che consentirebbe loro di rilevare comportamenti “simili alle allucinazioni” nei topi o in altri animali, senza utilizzare sensori invasivi o marcatori neurali.

“Attualmente, l’identificazione di un ‘viaggio’ in un roditore si basa su comportamenti indiretti come la risposta del movimento della testa, che possono essere incoerenti“, ha affermato Leão. “Stiamo lavorando su sistemi avanzati e non invasivi di monitoraggio comportamentale per identificare questi stati in modo più accurato, il che ci aiuterà a stabilire in modo definitivo se l’esperienza soggettiva è necessaria per la riparazione terapeutica del cervello“.

I ricercatori stanno anche cercando di elaborare strategie clinicamente rilevanti per somministrare sostanze psichedeliche senza ricorrere alle iniezioni. Nell’ambito di questa linea di ricerca, cercheranno di determinare se la somministrazione dei farmaci in modi specifici possa massimizzare la riparazione dei circuiti cerebrali riducendo al minimo i potenziali effetti collaterali.

“Stiamo anche lavorando allo sviluppo di modelli psichiatrici più pertinenti che vadano oltre l’emulazione dei singoli sintomi del DSM applicando gli endofenotipi“, ha affermato Leão.

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“Piuttosto che considerare la ‘depressione’ come un singolo blocco, ci stiamo concentrando su specifici marcatori biologici (endofenotipi) che colmano il divario tra geni e comportamento. Infine, stiamo sviluppando protocolli per studiare i roditori in ambienti arricchiti e seminaturalistici“.

Finora, la maggior parte della ricerca psichedelica è stata condotta su topi rinchiusi in gabbie in un ambiente di laboratorio. Tuttavia, questi ambienti possono essere stressanti per gli animali e pongono anche dei limiti ai comportamenti naturali che possono manifestare.

“Osservando come il DMT influisce sull’interazione sociale, sull’esplorazione e sulla risoluzione di problemi complessi in un contesto più naturale, potremmo ottenere un quadro molto più chiaro del suo vero potenziale per il recupero funzionale umano“, ha aggiunto Leão.