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I ricercatori della Duke Health hanno scoperto che i danni epatici correlati all’invecchiamento potrebbero essere reversibili prendendo di mira un tipo specifico di morte cellulare con un farmaco, offrendo una speranza a milioni di persone affette da malattie epatiche aggravate da stress metabolici.
Uno studio sui topi offre risultati promettenti per milioni di persone affette da malattie epatiche non alcoliche.
Il fegato, nonostante sia uno degli organi più robusti del corpo, rimane suscettibile ai danni causati da stress e invecchiamento, che possono portare a malattie, cicatrici significative e persino insufficienza d’organo. I ricercatori della Duke Health potrebbero aver scoperto un metodo per ringiovanire il fegato. Nel loro studio, che ha coinvolto topi e tessuto epatico umano, il team ha scoperto che l’invecchiamento innesca la morte di specifiche cellule epatiche. Hanno invertito con successo questo processo di invecchiamento nei topi utilizzando un farmaco sperimentale. “Il nostro studio dimostra che linvecchiamento è almeno parzialmente reversibile. Non si è mai troppo vecchi per migliorare”, dice Anna Mae Diehl, autrice senior dello studio, MD, Florence McAlister Distinguished Professor of Medicine presso la Duke University School of Medicine..
La scoperta, pubblicata sulla rivista Nature Aging, è molto promettente per milioni di persone affette da qualche danno epatico, ovvero fegati fondamentalmente vecchi a causa dello stress metabolico causato da colesterolo alto, obesità, diabete o altri fattori.
Capire la cirrosi e la MASLD
Diehl e colleghi hanno deciso di capire come la malattia epatica non alcolica si sviluppa in una grave condizione chiamata cirrosi, in cui la cicatrizzazione può portare all’insufficienza d’organo. L’invecchiamento è un fattore di rischio chiave per la cirrosi tra coloro a cui è stata diagnosticata la malattia epatica non alcolica, nota come malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, o MASLD. Un adulto su tre nel mondo è affetto da questa malattia.
Studiando i fegati dei topi, i ricercatori hanno identificato una firma genetica distinta nei fegati vecchi. Rispetto ai fegati giovani, i vecchi organi avevano un’abbondanza di geni che venivano attivati per causare la degenerazione degli epatociti, le principali cellule funzionanti del fegato.
“Abbiamo scoperto che l’invecchiamento promuove un tipo di morte cellulare programmata negli epatociti chiamata ferroptosi, che dipende dal ferro”, ha detto Diehl. “Gli stress metabolici amplificano questo programma di morte, aumentando il danno epatico“.
Grazie alla firma genetica di fegati vecchi, i ricercatori hanno analizzato il tessuto epatico umano e hanno scoperto che i fegati di persone a cui era stata diagnosticata l’obesità e la MASLD erano portatori di questa firma e che più grave era la loro malattia, più forte era il segnale.
È importante notare che i geni chiave nei fegati delle persone con MASLD erano altamente attivati per promuovere la morte cellulare tramite ferroptosi. Ciò ha fornito ai ricercatori un bersaglio definitivo.
“Ci sono cose che possiamo usare per bloccare la ferroptosi”, ha detto Diehl.
Test e risultati con la ferrostatina-1
Tornando ai topi, i ricercatori hanno nutrito topi giovani e vecchi con diete che li hanno portati a sviluppare MASLD. Hanno poi somministrato a metà degli animali un farmaco placebo e all’altra metà un farmaco chiamato Ferrostatina-1, che inibisce il percorso di morte cellulare.
Dopo l’analisi successiva al trattamento, i fegati degli animali a cui era stata somministrata la Ferrostatina-1 apparivano biologicamente come fegati giovani e sani, anche negli animali anziani sottoposti alla dieta che induceva la malattia.
“Questo è fonte di speranza per tutti noi”, ha detto Diehl. “È come se avessimo dei vecchi topi che mangiavano hamburger e patatine fritte e avessimo reso i loro fegati come quelli dei giovani adolescenti che mangiano hamburger e patatine fritte“.
Diehl ha affermato che il team ha anche esaminato il modo in cui il processo di ferroptosi nel fegato influisce sulla funzione di altri organi, che spesso vengono danneggiati con il progredire della MASLD. La firma genetica è stata in grado di distinguere tra cuori, reni e pancreas malati e sani, indicando che i danni epatici amplificano lo stress ferroptotico in altri tessuti.
“Insieme, abbiamo dimostrato che l’invecchiamento aggrava i danni epatici creando stress ferroptico e, riducendo questo impatto, possiamo invertire il danno“, ha affermato Diehl.
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Spiegano gli autori:
“La suscettibilità alle conseguenze biologiche dell’invecchiamento varia tra organi e individui. Abbiamo analizzato i trascrittomi degli epatociti di topi maschi sani, giovani e anziani, per generare una firma genetica degli epatociti invecchiati, l’abbiamo usata per deconvoluzionare i dati trascrittomici di esseri umani e topi con malattie epatiche associate a disfunzione metabolica, convalidato i risultati con studi funzionali nei topi e applicato la firma ai dati trascrittomici di altri organi per determinare se i meccanismi degenerativi sensibili all’invecchiamento sono conservati. Abbiamo scoperto che la firma si arricchisce nei fegati malati parallelamente alla degenerazione. Si arricchisce anche nei cuori umani in insufficienza, nei reni malati e nelle isole pancreatiche di individui con diabete. La firma include geni che controllano la ferroptosi. I topi anziani sviluppano più ferroptosi degli epatociti e degenerazione epatica rispetto ai topi giovani quando vengono alimentati con diete che inducono stress metabolico. L’inibizione della ferroptosi sposta il trascrittoma epatico dei topi anziani verso quello dei topi giovani e inverte il danno epatico aggravato dall’invecchiamento, identificando la ferroptosi come un meccanismo trattabile e conservato per la degenerazione tissutale correlata all’invecchiamento”.
Oltre a Diehl, tra gli autori dello studio figurano Kuo Du, Liuyang Wang, Ji Hye Jun, Rajesh K. Dutta, Raquel Maeso-Díaz, Seh Hoon Oh e Dennis C. Ko.
Lo studio ha ricevuto finanziamenti dall’AASLD Pinnacle Award 2021, dai National Institutes of Health (R01 AA010154, R01 DK077794, R56 DK134334) e da Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Fonte: Nature Aging