Cosa mantiene le cellule staminali nel loro stato indifferenziato?

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Immagine: cellule staminali in rosso; cellule staminali differenziate in verde. Credit: Cook Lab, UNC School of Medicine.

Un gruppo speciale di proteine ​​che aiuta a rilassare il DNA durante la divisione cellulare svolge un ruolo chiave nel mantenere le cellule staminali nel loro stato immaturo, secondo un nuovo studio dei ricercatori della Scuola di Medicina dell’UNC

Lo studio, pubblicato sulla rivista online eLife, illumina la biologia di base delle cellule staminali e suggerisce una nuova strategia molecolare per controllarle. Le cellule staminali hanno proprietà rigenerative con il potenziale di rivoluzionare la medicina, ma quel potenziale è ancora lontano dall’essere realizzato perché troppo poco si sa su come funzionano queste cellule. Lo studio indica anche una migliore comprensione di come le cellule tumorali riescano a sostenere una rapida divisione cellulare senza innescare la morte cellulare.

“Studi come questo aiutano a spiegare la biologia di base delle cellule che si dividono rapidamente e possono portare allo sviluppo di terapie future, ad esempio terapie con cellule staminali o trattamenti antitumorali”, ha detto l’autore senior dello studio Jean Cook, Professore di biochimica e biofisica all’UNC e membro del centro oncologico globale UNC a Lineberger.

Lo studio si è concentrato su un gruppo di proteine ​​chiamato complesso minicromosomico di mantenimento (MCM), noto per essere un fattore cruciale nella divisione cellulare. Una cellula si prepara in parte al processo di divisione caricando i complessi MCM sui suoi cromosomi. Questi complessi sono necessari per svolgere correttamente il DNA cromosomico durante la divisione cellulare in modo che due nuovi gruppi di cromosomi – uno per ogni cellula figlia – possano essere formati dal set originale.

Se il carico MCM non viene completato con successo prima della divisione cellulare, ci sarà il rischio di grandi mutazioni del DNA e morte per le cellule figlie risultanti”, ha detto  Jacob Watson, un dottorando del laboratorio di Cook che ha eseguito la maggior parte degli esperimenti nel corso di tre anni.

( Vedi anche:Inibire mTOR aumenta il potenziale rigenerativo delle cellule staminali adulte).

Nonostante l’importanza del caricamento MCM, i tipi di cellule variano notevolmente nel tempo in cui devono prepararsi per la divisione cellulare. Le cellule staminali, ad esempio, passano attraverso questa fase preparatoria – nota come fase G1 del ciclo cellulare – in una piccola frazione del tempo trascorso da cellule più mature, “differenziate”, come, ad esempio, cellule della pelle o cellule del muscolo cardiaco. Come le cellule staminali riescono a passare rapidamente attraverso la fase G1 senza rischiare un caricamento MCM incompleto e il danno al DNA risultante, è stato un mistero.

Una possibilità è che le cellule staminali mantengano in qualche modo la velocità di caricamento MCM più alta, in modo che possano eseguire il caricamento necessario all’interno delle finestre G1 più corte. Per indagare, i ricercatori hanno utilizzato un test sensibile sviluppato per misurare la velocità di caricamento MCM. Hanno scoperto che le cellule staminali caricano effettivamente i complessi MCM molto più rapidamente rispetto alle cellule mature e differenziate. Infatti, forzare chimicamente queste cellule staminali a differenziarsi in cellule più mature, ha rallentato marcatamente i tassi di carico MCM delle cellule in via di maturazione.

L’accoppiamento tra carico MCM e differenziazione cellulare ha funzionato anche nell’altro senso.

“L’induzione di un carico di MCM più lento nelle cellule staminali, le ha portate a differenziarsi più rapidamente“, ha affermato Matson.

I risultati suggeriscono che il tasso di carico MCM è un fattore importante nello sviluppo delle cellule e che il caricamento MCM veloce, è qualcosa che le cellule staminali fanno per mantenersi nello stato immaturo, staminale.

I risultati suggeriscono anche che indurre il caricamento MCM rapido nelle cellule più mature può aiutare a trasformarle in cellule staminali. La “riprogrammazione” di cellule ordinarie in cellule staminali – note come cellule staminali pluripotenti indotte – viene ora eseguita di routine nei laboratori di tutto il mondo ed è vista come una potenziale fonte futura di cellule staminali per terapie. Ma i metodi standard usati per questa riprogrammazione non sono così efficienti come vorrebbero i ricercatori.

In teoria, accelerare artificialmente il carico MCM renderebbe questo processo di riprogrammazione più efficiente”, ha affermato Cook.

Ora lei e i suoi colleghi stanno cercando di capire meglio i meccanismi biologici con cui le cellule variano i loro tassi di caricamento MCM.

I ricercatori dell’UNC stanno anche studiando il ruolo dei tassi di carico MCM nei tumori. Ad esempio, alcune cellule tumorali sono molto inclini agli errori del DNA durante la divisione. Cook e colleghi sospettano che in alcuni casi questa “instabilità genomica” derivi dall’incapacità delle cellule di aumentare i loro tassi di caricamento MCM mentre la loro divisione cellulare accelera.

Altre cellule tumorali, in particolare quelle con proprietà staminali, possono riuscire ad aumentare i loro tassi di carico MCM per mantenersi vitali. In tal caso, i farmaci che riducono il tasso di carico MCM potrebbero forzare tali tumori a uno stato di crescita più lento e meno maligno, o addirittura ucciderli rendendoli vulnerabili a un eccesso di danno al DNA durante la divisione cellulare.

Cook ha aggiunto: “Sospettiamo che il rapido carico MCM sia un aspetto importante di come le cellule tumorali riescano a crescere velocemente senza danneggiare eccessivamente il loro DNA: è un obiettivo che vale la pena perseguire”.

Fonte: UNC Health Care

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