Memoria-immagine ingrandita di una sottopopolazione di neuroni, chiamati cellule granulari, nella regione del giro dentato dell’ippocampo di un topo di controllo non infetto. I nuclei cellulari sono colorati in blu, le proiezioni astrocitarie in verde. Il segnale aggregato rosso indica rotture del doppio filamento del DNA (assenti in questa immagine della condizione di controllo). Crediti: Benjamin Schmitt & Elsa Suberbielle.
La neuroinfiammazione, un’attivazione prolungata del sistema immunitario cerebrale provocata da infezioni o altri fattori, è stata collegata all’alterazione delle normali funzioni mentali. Studi precedenti, ad esempio, hanno dimostrato che la neuroinfiammazione svolge un ruolo centrale nelle malattie neurodegenerative, condizioni mediche caratterizzate dalla progressiva degradazione delle cellule del midollo spinale e del cervello.
Quando si verifica un’infiammazione, le cellule rilasciano proteine che fungono da segnali tra le cellule immunitarie, note anche come citochine. Sebbene alcuni studi abbiano collegato una specifica citochina, chiamata interleuchina-1 (IL-1), a cambiamenti nella funzione cerebrale, i meccanismi attraverso i quali potrebbe contribuire al declino delle capacità mentali rimangono poco compresi.
I ricercatori dell’Università di Tolosa (INSERM) e del CNRS hanno recentemente condotto uno studio sui topi per comprendere meglio questi meccanismi. Il loro articolo, pubblicato su Nature Neuroscience, si è concentrato in particolare sulla neuroinfiammazione provocata dal parassita Toxoplasma gondii (T. gondii), responsabile di una nota malattia chiamata toxoplasmosi.
“La neuroinfiammazione può essere innescata da infezioni come il SARS-CoV-2 o il parassita T. gondii“, ha spiegato a Medical Xpress il Dott. Nicolas Blanchard, coautore senior dello studio. “Una caratteristica di quest’ultimo è che può persistere cronicamente all’interno dei neuroni del cervello, alimentando neuroinfiammazione cronica e problemi cognitivi. L’infezione da T. gondii è diffusa, poiché si stima che circa un terzo della popolazione umana sia stata esposta al parassita. L’obiettivo di questo studio non era solo quello di svelare la natura dei segnali infiammatori coinvolti nei deficit cognitivi indotti dal Toxoplasma (come i deficit nel consolidamento della memoria spaziale), ma anche di utilizzare l’infezione da T. gondii come modello per scoprire i meccanismi molecolari generali che collegano la neuroinfiammazione alla disfunzione neuronale“.
Il recente lavoro del team si basa su precedenti scoperte dell’altra co-autrice senior dello studio, Elsa Suberbielle. Nella sua precedente ricerca, la Dott.ssa Suberbielle ha trovato prove del fatto che la memoria spaziale, la capacità di ricordare il contesto in cui abbiamo vissuto un’esperienza o di orientarci verso un luogo specifico, si basa sui delicati processi attraverso i quali il DNA nei neuroni si rompe e si ripara.
Etichettatura di due tipi di cellule cerebrali residenti – microglia (verde) e astrociti (rosso) – nella regione del giro dentato dell’ippocampo, dopo somministrazione cronica della citochina IL-1 o di soluzione salina nei topi. L’etichettatura blu identifica i nuclei cellulari. Crediti: Benjamin Schmitt & Elsa Suberbielle.
“Questo meccanismo, chiamato epigenetico perché modifica la struttura del DNA senza cambiarne la sequenza, è essenziale per il funzionamento ottimale dei neuroni, in particolare di quelli dell’ippocampo, la regione del cervello responsabile della memoria spaziale“, ha affermato il Dott. Suberbielle. “In questo lavoro abbiamo identificato nuovi collegamenti tra i segnali neuroinfiammatori (la citochina IL-1), la regolazione epigenetica e la risposta alle rotture del DNA nei neuroni e la funzione delle popolazioni neuronali che assicurano il consolidamento della memoria spaziale“.
Per esplorare il contributo della citochina IL-1 al consolidamento delle memorie spaziali, Blanchard, Suberbielle e i loro colleghi hanno condotto una serie di esperimenti su due distinti modelli murini. Il primo di questi modelli simulava l’infiammazione cronica causata dall’infezione da T. gondii ed è stato realizzato iniettando il parassita nei topi.
Il secondo modello era caratterizzato da elevati livelli plasmatici di IL-1, presenti in diverse patologie infiammatorie. Per raggiungere questo obiettivo, il team ha infuso la citochina IL-1 nei topi tramite minipompe osmotiche.
“Abbiamo studiato l’importanza della citochina IL-1 nei neuroni bloccando la capacità dei neuroni eccitatori (una popolazione di neuroni importante per la memoria spaziale nell’ippocampo) di riconoscere la citochina, attraverso l’invalidazione genetica del recettore per l’IL-1″, ha spiegato il Dott. Blanchard. “Il consolidamento della memoria spaziale è stato valutato misurando le prestazioni dei topi nei test cognitivi. Più specificamente, abbiamo valutato la capacità dei topi di ricordare la posizione di un oggetto o di un varco di fuga in un labirinto”.
Nel complesso, i risultati raccolti da questo team di ricercatori hanno confermato che l’infezione con il parassita T. gondii altera la memoria spaziale dei topi. In particolare, i topi infettati dal parassita avevano difficoltà a ricordare nei dettagli l’ambiente circostante, a localizzare gli oggetti incontrati in precedenza e a muoversi in un labirinto
“I nostri dati hanno rivelato che l’infezione da T. gondii altera l’equilibrio neuroinfiammatorio attraverso un segnale infiammatorio: l’interleuchina 1″, ha affermato il Dott. Blanchard. “Abbiamo poi dimostrato che questa molecola immunitaria altera la regolazione epigenetica dei neuroni, fornendo la prima spiegazione molecolare dei disturbi della memoria causati da questo comune parassita”.
Oltre a far luce sui processi epigenetici attraverso i quali la neuroinfiammazione potrebbe indurre deficit della memoria spaziale, i ricercatori hanno identificato una possibile strategia per prevenirli. Nei loro esperimenti, hanno dimostrato che bloccando la risposta neuronale alle rotture del DNA o il recettore per i segnali infiammatori dell’IL-1, potevano prevenire i deficit della memoria spaziale, anche quando i topi presentavano un’elevata infiammazione cerebrale.
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Se validati sull’uomo, questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni per la comprensione di alcune malattie neurodegenerative associate a deficit di memoria. In futuro, potrebbero anche contribuire allo sviluppo di nuovi interventi terapeutici progettati per prevenire o ridurre i deficit cognitivi derivanti dall’infiammazione cronica.
“I nostri risultati vanno oltre le infezioni parassitarie“, hanno aggiunto i Dott.ri Blanchard e Suberbielle. “Poiché l’interleuchina 1 è elevata in molte condizioni infiammatorie croniche, il nostro studio apre nuove strade per il trattamento dei deficit legati alla memoria, compresi quelli osservati nella depressione e nelle malattie neurodegenerative”.
Fonte:Nature Neuroscience