Distrofia muscolare-immagine Credito: Unsplash/CC0 Public Domain.
La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è la forma più comune di distrofia muscolare dell’adulto, che colpisce circa 1 persona su 8.000. Sebbene sia nota per causare debolezza e rigidità muscolare, la DM1 colpisce anche altri organi, tra cui cervello, cuore e tratto gastrointestinale (GI). Sebbene circa l’80% delle persone con DM1 soffra di problemi gastrointestinali che riducono notevolmente la loro qualità di vita, tra cui difficoltà a deglutire, svuotamento gastrico ritardato, stitichezza e condizioni gravi come l’ostruzione intestinale, le cause sottostanti rimangono poco studiate.
Sviluppo di un modello murino per studiare i problemi gastrointestinali
Per far luce sulle cause e sulle potenziali soluzioni ai problemi gastrointestinali associati alla distrofia miotonica di tipo 1 (DM1), i ricercatori del Baylor College of Medicine e di Istituti che collaborano hanno sviluppato il primo modello murino che replica molti dei problemi gastrointestinali osservati negli adulti affetti da questa condizione. I risultati ottenuti nei topi e il loro confronto con i tessuti umani hanno svelato un meccanismo chiave e aperto la strada a potenziali nuovi trattamenti che potrebbero migliorare significativamente la vita di migliaia di persone affette da questa condizione devastante.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
“La DM1 è causata da una mutazione nel gene DMPK che aggiunge una tripletta ripetuta di elementi costitutivi del DNA (CTG) al gene. Mentre la popolazione non affetta presenta da 5 a 37 ripetizioni CTG, le persone affette dalla condizione ne presentano da 50 a oltre 3.000″, ha spiegato l’autore corrispondente, il Dott. Thomas A. Cooper, Professore di patologia e immunologia, di biologia molecolare e cellulare e di fisiologia e biofisica molecolare presso il Baylor.
Questa mutazione del gene DMPK porta alla produzione di molecole di RNA difettose che intrappolano proteine chiamate “muscleblind-like” (MBNL). Si ritiene che la perdita della funzione MBNL sia la causa principale della DM1. Queste proteine normalmente contribuiscono all’elaborazione dell’RNA durante lo sviluppo, incluso il controllo del modo in cui i geni vengono tagliati e uniti. Quando le proteine MBNL vengono intrappolate, non possono svolgere la loro funzione. È noto che questo processo causa rigidità e debolezza muscolare, ma il suo ruolo nei problemi gastrointestinali era sconosciuto.
Indagine sul ruolo delle proteine MBNL
“Per studiare come la perdita di proteine MBNL influenzi la muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, abbiamo rimosso queste proteine solo dalle cellule muscolari lisce dell’intestino dei topi“, ha affermato il primo autore Janel AM Peterson, studente laureato nel laboratorio Cooper. “La muscolatura liscia riveste l’intestino e trasporta il cibo. Ci siamo concentrati su queste cellule per determinare se la sola perdita di MBNL fosse sufficiente a causare problemi gastrointestinali simili a quelli dei pazienti con diabete mellito di tipo 1″.
I risultati hanno fornito una visione innovativa, a volte sorprendente, di come la DM1 influenzi l’apparato gastrointestinale. “Abbiamo scoperto che il cibo si muoveva più lentamente sia nell’intestino tenue che nel colon dei topi privi di proteine MBNL nella muscolatura liscia intestinale”, ha affermato Peterson. “Inaspettatamente, il tessuto intestinale appariva normale al microscopio, senza segni di infiammazione o danni ai nervi. Tuttavia, gli strati della muscolatura liscia erano più spessi e l’intestino tenue era più corto. Questi cambiamenti suggeriscono che i muscoli si contraessero costantemente“.
Il team ha anche trovato prove dirette di ipercontrazione della muscolatura liscia. “Quando abbiamo testato segmenti intestinali esterni al corpo, abbiamo scoperto che i muscoli erano più “tesi”, si contraevano fortemente all’inizio e rimanevano contratti dopo la stimolazione”. Questo studio fornisce la prima chiara prova che la perdita di MBNL nella sola muscolatura liscia può alterare i movimenti gastrointestinali, un sintomo importante nella DM1.
Implicazioni terapeutiche e meccanismi molecolari
La scoperta che la muscolatura liscia gastrointestinale nella DM1 è ipercontratta ha implicazioni per gli interventi terapeutici. Gli attuali trattamenti per i sintomi gastrointestinali nella DM1 includono farmaci che stimolano il movimento intestinale. Questi trattamenti spesso falliscono o producono risultati contrastanti. “I nostri risultati suggeriscono che i farmaci che riducono la contrazione della muscolatura intestinale, piuttosto che stimolarla, potrebbero essere più efficaci per i pazienti con DM1. Questo è in linea con recenti segnalazioni di casi in cui i farmaci antispastici hanno contribuito ad alleviare i sintomi gravi”, ha affermato Cooper.
Approfondendo i meccanismi molecolari alla base delle loro osservazioni, i ricercatori hanno studiato la proteina della catena leggera della miosina (MLC20), essenziale per la contrazione muscolare. “Quando un tag chimico fosfato viene aggiunto alla MLC20, i muscoli si contraggono”, ha affermato Peterson. “Abbiamo riscontrato livelli più elevati di MLC20 fosforilata nel modello intestinale del DM1, il che conferma che i muscoli intestinali di questi animali sono in uno stato di contrazione costante“.
Il team ha anche scoperto che molti altri geni coinvolti nel controllo della contrazione muscolare – non solo MLC20 – erano interessati nel loro modello intestinale DM1. È importante notare che molti di questi geni interessati erano condivisi tra topi ed esseri umani, il che significa che il modello murino è uno strumento prezioso per studiare la condizione umana.
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Direzioni future e collaboratori dello studio
“La DM1 è una malattia complessa e i sintomi gastrointestinali sono stati a lungo poco studiati“, ha affermato Cooper. “Creando un modello murino specifico per il tratto gastrointestinale e confrontandolo con tessuti umani, questo studio non solo ha scoperto un meccanismo chiave, ma indica anche nuovi modi per sviluppare trattamenti che potrebbero fare la differenza nelle persone affette da DM1“.
Altri collaboratori di questo lavoro includono Jesus A. Frias, Andrew N. Miller, Krishnakant G. Soni, Yi Zhang, Zheng Xia, John W. Day e Geoffrey A. Preidis. Gli autori sono affiliati al Baylor College of Medicine, al Texas Children’s Hospital, all’Oregon Health & Science University e/o alla Stanford University.
Fonte: PNAS