Linfoma a cellule mantellari-Immagine:cellule di linfoma a cellule mantellari ingegnerizzate. Credito: Roser Zaurin/Centro de Regulación Genómica.
Le traslocazioni sono errori cromosomici di tipo “copia e incolla” che causano molti linfomi, un tipo di tumore del sangue e la sesta forma di cancro più comune in assoluto. Tra questi rientra anche il linfoma a cellule mantellari, un sottotipo raro ma aggressivo, diagnosticato in circa una persona su 100.000 ogni anno.
È noto che le traslocazioni innescano il cancro alterando l’attività dei geni in prossimità dei punti di rottura in cui i cromosomi si spezzano e si ricongiungono. Ad esempio, una traslocazione può accidentalmente tagliare a metà un gene, silenziandone l’attività, o creare nuove proteine ibride che contribuiscono a promuovere il cancro.
Uno studio pubblicato su Nucleic Acids Research mostra un nuovo modo in cui le traslocazioni promuovono il cancro. La traslocazione più tipica del linfoma a cellule del mantello trascina un potente elemento regolatore in una nuova area del genoma umano, dove la sua nuova posizione gli consente di potenziare l’attività non di uno, ma di ben 50 geni contemporaneamente.
La scoperta di questo meccanismo di riorganizzazione del genoma dimostra che l’attenzione tradizionale rivolta a una manciata di geni nei punti di rottura cromosomici è troppo limitata. Lo studio amplia inoltre notevolmente l’elenco dei potenziali bersagli farmacologici per il linfoma a cellule del mantello , per il quale non esiste una cura nota.
“Non ci aspettavamo di vedere una singola traslocazione aumentare l’espressione di quasi il 7% di tutti i geni su un singolo cromosoma. Le conseguenze di questa alterazione sono molto più grandi del previsto e identificano anche nuovi geni cancerogeni, ognuno dei quali rappresenta un nuovo potenziale bersaglio terapeutico“, afferma la Dott.ssa Renée Beekman, autrice corrispondente dello studio e ricercatrice presso il Centro di Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona.
Nel linfoma a cellule del mantello, un frammento del cromosoma 14 si scambia di posto con un frammento del cromosoma 11. Un elemento regolatore genico chiamato enhancer IGH, che normalmente aumenta l’attività di produzione di anticorpi nei linfociti B sani, si trova proprio accanto a CCND1, un gene che aiuta le cellule a dividersi. L’enhancer tratta CCND1 come se fosse un gene che codifica per gli anticorpi, aumentandone l’attività e alimentando la malattia.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che il solo aumento dell’espressione di CCND1 non è sufficiente per innescare la formazione del linfoma a cellule del mantello. Per capirne il motivo, gli scienziati hanno prima creato delle traslocazioni nelle cellule in vitro. Hanno utilizzato la tecnica CRISPR per replicare l’esatta rottura cromosomica osservata nei pazienti.
“Abbiamo costruito un sistema per generare traslocazioni nelle cellule B sane. Poiché si tratta di cellule ingegnerizzate, possiamo condurre esperimenti che sono tecnicamente o eticamente irrealizzabili con i tessuti dei pazienti, rendendolo un modello davvero utile per le prime fasi della malattia”, spiega il Dott. Roser Zaurin, coautore dello studio.
Gli esperimenti hanno rivelato che oltre cinquanta geni lungo l’intero cromosoma 11 erano molto più attivi dopo la traslocazione. La traslocazione ha influenzato l’attività genica su 50 milioni di coppie di basi, uno spazio significativamente più ampio di quanto si pensasse in precedenza.
Il modo in cui il DNA si ripiega all’interno delle cellule ingegnerizzate ha rivelato perché la traslocazione colpisce così tanti geni contemporaneamente.
“Gli anelli di DNA all’interno delle cellule sono ciò che avvicina due segmenti di DNA, lontani l’uno dall’altro nello spazio bidimensionale, allo spazio tridimensionale. La traslocazione trascina il potente enhancer IGH in un anello preesistente, collocandolo in una posizione di controllo privilegiata, consentendogli di avere un impatto diffuso su decine di geni contemporaneamente”, spiega la Dott.ssa Anna Oncins, prima autrice dello studio.
È interessante notare che la maggior parte dei geni interessati dall’enhancer non erano inizialmente silenti. L’enhancer IGH semplicemente ne aumenta l’attività. Questa sfumatura biologica potrebbe spiegare perché la stessa traslocazione possa avere conseguenze diverse in diversi tipi cellulari o stadi di sviluppo. Solo i geni che erano già attivi vengono potenziati.
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I risultati potrebbero portare a nuove strategie per la diagnosi precoce dei linfomi a cellule del mantello. “Poiché l’enhancer potenzia principalmente i geni che erano già attivi nella prima cellula B che acquisisce lo scambio, la profilazione epigenetica delle cellule a rischio potrebbe individuare combinazioni pericolose prima che compaia un linfoma a cellule del mantello“, spiega il Dott. Beekman.
Spiegano gli autori:
“Le traslocazioni cromosomiche sono state ampiamente implicate nello sviluppo tumorale. Tuttavia, al di là delle conseguenze dell’espressione genica aberrante in prossimità del punto di rottura, i loro effetti rimangono poco esplorati. In questo lavoro, caratterizziamo l’interazione tra traslocazioni, organizzazione della cromatina ed espressione genica utilizzando il linfoma a cellule del mantello (MCL) come modello. Dimostriamo, mediante ingegneria genomica in vitro e su campioni di pazienti affetti da MCL, che le traslocazioni possono indurre cambiamenti trascrizionali a livello di interi bracci cromosomici, influenzando più geni in modo simile a quello dei reguloni. Inoltre, dimostriamo un chiaro legame tra le alterazioni trascrizionali indotte dalla traslocazione e l’organizzazione del genoma, con i geni più suscettibili al cambiamento di espressione che formano interazioni preesistenti a lunghissimo raggio che si estendono per 50 megabasi. La traslocazione coinvolge il potente enhancer delle immunoglobuline in questa interazione tridimensionale, consentendo la diffusione del suo potenziale regolatorio sull’intero braccio cromosomico interessato. Infine, dimostriamo che gli effetti indotti dalla traslocazione rappresentano principalmente un potenziamento dell’espressione di geni già attivi prima della formazione della traslocazione, evidenziando l’importanza dello stato epigenetico della cellula in cui si verifica questo colpo iniziale. In sintesi, studiando i principi di organizzazione del genoma nel contesto delle traslocazioni, descriviamo un nuovo principio di regolazione genica, dimostrando che potenti potenziatori possono indurre un sostanziale potenziamento dell’espressione genica attraverso interazioni a lunghissimo raggio che interessano interi bracci cromosomici, rappresentando un nuovo importante meccanismo in salute e malattia”.
Gli autori dello studio intendono ora studiare esattamente in che modo i geni appena identificati contribuiscono all’insorgenza e alla progressione del linfoma.
Comprendere e infine interrompere gli effetti della traslocazione cromosomica potrebbe portare a terapie più ampie e durature per il linfoma a cellule del mantello e altri tipi di cancro causati da scambi cromosomici.
Fonte: Nucleic Acids Research