Cancro del colon-retto-immagine credit public domainn.
Il cancro del colon-retto è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Negli ultimi anni, le immunoterapie – trattamenti che riattivano il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali – hanno trasformato il trattamento di molti tipi di cancro. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico non risponde a questi trattamenti.
Uuno studio condotto dai Dottori Eduard Batlle e Alejandro Prados (entrambi dell’IRB di Barcellona e membri del CIBERONC), insieme al Dottor Holger Heyn del CNAG, fa luce sui meccanismi che limitano l’efficacia di questi trattamenti e suggerisce strategie per migliorarla.
Pubblicato su Nature Genetics, lo studio rivela come, tramite un ormone chiamato TGF-β, i tumori del colon-retto costruiscano una doppia barriera che impedisce alle cellule del sistema immunitario di agire contro il cancro.
Da un lato, il TGF-β impedisce a un numero sufficiente di linfociti T (le cellule responsabili dell’eliminazione delle cellule tumorali) di raggiungere il tumore dal sangue. Dall’altro, blocca l’espansione delle poche cellule T che riescono a infiltrarsi nel tumore.
“Il nostro lavoro dimostra che i tumori si difendono dalle immunoterapie manipolando l’ambiente circostante per rallentare la risposta immunitaria su due fronti. Comprendere questo linguaggio comunicativo tra tumore e sistema immunitario apre le porte alla progettazione di strategie in grado di disattivare queste difese e quindi migliorare l’efficacia dell’immunoterapia”, spiega il Dott. Eduard Batlle, Professore di ricerca presso l’ICREA, responsabile del Laboratorio di Tumori Colorettali presso l’IRB di Barcellona e ricercatore presso il CIBERONC. “Sequenziando singole cellule all’interno del microambiente tumorale, siamo stati in grado di caratterizzare i principali attori interessati dal TGF-β”, spiega il Dott. Holger Heyn, responsabile del gruppo di genomica delle singole cellule presso il CNAG e professore di ricerca presso l’ICREA. “Applicando tecnologie all’avanguardia, abbiamo osservato come il TGF-β blocca l’efficacia dell’immunoterapia e identificato nuovi bersagli terapeutici per migliorare i trattamenti del cancro del colon-retto“.
L’esperienza del team CNAG nelle tecnologie monocellulari, nell’immunologia cellulare e nell’analisi dei dati è stata fondamentale per scoprire in che modo il TGF-β blocca il sistema immunitario nel cancro del colon-retto metastatico.
Due barriere che bloccano le difese
Lo studio combina modelli sperimentali di metastasi nei topi con analisi di tumori nei pazienti. I ricercatori hanno cercato di comprendere come il TGF-β media la resistenza all’immunoterapia, un fenomeno che avevano precedentemente osservato.
Ciò che hanno osservato in questo studio è che il TGF-β agisce come un segnale di “vietato ingresso”: impedisce ai linfociti T in grado di attaccare il tumore di circolare nel sangue. Contemporaneamente, modifica le cellule chiamate macrofagi per produrre una proteina, l’osteopontina, che a sua volta rallenta la moltiplicazione dei pochi linfociti T che riescono a infiltrarsi nella metastasi. La combinazione di entrambe le azioni rende il tumore praticamente invisibile al sistema immunitario.
“Nei nostri modelli sperimentali, quando abbiamo bloccato l’azione del TGF-β, le cellule immunitarie sono riuscite a penetrare massicciamente nel tumore e a riacquistare la capacità di attaccare“, spiega la Dott.ssa Ana Henriques, prima autrice dello studio.
“Inoltre, combinando questo blocco con l’immunoterapia, abbiamo osservato risposte antitumorali molto potenti“, aggiunge la Dott.ssa Maria Salvany, anche lei coautrice.
Nuove strategie terapeutiche
Sebbene esistano studi clinici sugli inibitori del TGF-β, l’uso di questi farmaci nei pazienti è attualmente limitato a causa dei loro effetti collaterali. Questo studio suggerisce che strategie alternative, come il blocco dei meccanismi attivati dal TGF-β, inclusa la produzione di osteopontina, potrebbero ottenere un effetto simile.
Leggi anche:Cancro del colon-retto avanzato: bevande zuccherate possono aumentare il rischio di metastasi
“In ogni caso, queste alternative dovranno essere valutate in studi clinici e sempre in combinazione con l’immunoterapia”, commenta il Dott. Eduard Batlle.
“Comprendere questo circuito ci consente di cercare soluzioni più sicure e selettive. L’obiettivo finale delle immunoterapie, che oggi funzionano solo su un piccolo gruppo di pazienti, è di poter apportare benefici anche alla maggior parte dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico“, conclude il Dott. Prados, già all’IRB di Barcellona e ora ricercatore presso l’Università di Granada.
Fonte:Medicalxpress