Cancro-immagine credito: Nature Chemical Biology (2025)
Un team di ricercatori della Northwestern University ha scoperto nuove basi molecolari di una comune mutazione oncogenica nel cancro, risultati che potrebbero orientare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, secondo quanto pubblicato su Nature Chemical Biology.
Shana Kelley, Ph.D., Prof.ssa Neena B. Schwartz di Chimica, Ingegneria Biomedica e Biochimica e Genetica Molecolare, è l’autrice principale dello studio. Kelley è anche Presidente del Chan Zuckerberg Biohub Chicago.
Le mutazioni di KRAS, uno degli oncogeni più comunemente mutati nel cancro, si osservano, tra gli altri, nel cancro del pancreas, nel cancro del colon e nel cancro polmonare non a piccole cellule. Le mutazioni di KRAS sono da tempo obiettivi di interesse per lo sviluppo di nuove terapie contro il cancro, ma i cambiamenti strutturali causati da queste mutazioni ne hanno reso particolarmente difficile il target e l’inibizione.
Precedenti ricerche hanno mirato a colpire una specifica mutazione di KRAS, KRAS-G12C, che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento dei tumori. Questi risultati hanno motivato il team di Kelley a studiare un’altra mutazione di KRAS, KRAS-G12V, e a identificare geni che modulano specificamente i livelli della proteina KRAS-G12V, che potrebbero quindi essere bersaglio terapeutico.
“Quello che abbiamo deciso è che, invece di cercare di far attaccare specificamente quegli amminoacidi da una piccola molecola , proviamo a trovare un gene o una proteina che regoli effettivamente i livelli di quella proteina mutata“, ha detto Kelley.
Eseguendo screening knockout mediati da CRISPR–Cas9 su tutto il genoma in linee cellulari di tipo selvatico e KRAS-G12V, i ricercatori hanno scoperto che le cellule che esprimevano il gene ELOVL6 presentavano una minore espressione della proteina KRAS-G12V.
Hanno scoperto che ELOVL6, un’elongasi degli acidi grassi, (l’elongasi degli acidi grassi è un processo enzimatico che avviene nel reticolo endoplasmatico e che aggiunge unità di due carboni a una catena di acidi grassi esistente, allungandola) è coinvolta nella produzione della membrana plasmatica cellulare e che il lipide che ELOVL6 contribuisce a produrre è dove KRAS-G12V si “ancora”.
“Colpire questa lipide elongasi, ha eliminato selettivamente il lipide gradito al KRAS mutato, e così la forma mutata della proteina si è staccata dalla membrana, si è degradata ed è stata espulsa dalla cellula“, ha affermato Kelley, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. “Quella è stata la grande scoperta; davvero inaspettata”.
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Successivamente, i ricercatori hanno scoperto che somministrando un inibitore di ELOVL6 ai topi con tumori con mutazione KRAS-G12V si è verificata una riduzione della crescita del tumore e un miglioramento della sopravvivenza.
Astratto
“KRAS è uno degli oncogeni più frequentemente mutati nel cancro. Il target diretto del KRAS mutante è stato difficile a causa di lievi cambiamenti strutturali causati dalle mutazioni. Nonostante i recenti successi nel target di KRAS-G12C, non è stata descritta una terapia mirata per un altro mutante hotspot, KRAS-G12V. Abbiamo utilizzato screening knockout genomici con CRISPR-Cas9 per identificare i geni che modulano specificamente il KRAS mutante che ospita la sostituzione G12V. Il nostro principale successo, un’elongasi degli acidi grassi (ELOVL6), ha mostrato una notevole selettività nel ridurre l’espressione proteica di KRAS-G12V e la segnalazione oncogenica aberrante associata al KRAS mutante. I nostri studi rivelano che ELOVL6 può essere mirato per controllare la produzione di fosfolipidi sfruttati dai mutanti di KRAS per la degradazione della proteina mirata alla funzione e all’attivazione. I nostri risultati dimostrano la base per un inibitore a piccola molecola, primo della sua classe, per eliminare selettivamente KRAS-G12V dalle cellule tumorali”.
“Questi risultati potrebbero essere utili per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche specifiche per le mutazioni per il trattamento dei tumori causati da KRAS mutante“, ha affermato Kelley. “Siamo riusciti a dimostrare che questo era potenzialmente un modo per creare una nuova terapia”, ha detto Kelley. “Stiamo lavorando a una startup con cui potremo portare avanti questa iniziativa e verificare se rappresenta un nuovo approccio per l’oncologia”.
Fooonte: Nature Chemical Biology