Cancro-immagine: emboli tumorali e infiltrazione macrovascolare rilevati durante autopsie cliniche di routine in pazienti con vari tipi di tumore e evidenza radiologica pre-mortem di coinvolgimento vascolare. Crediti: Nature Medicine
Il cancro è una delle sfide più enigmatiche e letali della medicina moderna.
Sebbene siano stati scoperti molteplici bersagli molecolari, la mancanza di una comprensione completa dei meccanismi fisiopatologici che regolano la letalità della malattia rimane uno dei principali fattori che limitano l’aspettativa di vita dei pazienti con cancro.
Attualmente, le metastasi sono considerate l’evento finale nella progressione tumorale. Tuttavia, un recente studio basato sulla popolazione, che ha incluso oltre 4,5 milioni di persone, ha evidenziato un rischio più elevato di sviluppare eventi cardiovascolari (ad esempio, embolia polmonare, infarto miocardico acuto e ictus) nei partecipanti con qualsiasi tipo di cancro rispetto agli individui con malattie non maligne. Questi dati ampliano un solido corpus di prove che collega la progressione della malattia ad alterazioni funzionali del sistema cardiovascolare.
“Nel complesso, il nostro lavoro mira a far luce sui meccanismi patofisiologici alla base della letalità del carcinoma, a identificare i pazienti ad alto rischio di esiti negativi, indipendentemente dal loro stato metastatico e a facilitare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche progettate per migliorare sia la sopravvivenza che la qualità della vita nei pazienti con tumori solidi“, spiegano gli autori.
La causa principale di morte per cancro potrebbe quindi, non essere la malattia metastatica, come i ricercatori hanno a lungo ipotizzato, ma un’infiltrazione di tumori nei principali vasi sanguigni che causa coaguli di sangue e insufficienza multiorgano, suggerisce uno studio clinico unico nel suo genere condotto dall’UT Southwestern Medical Center. Questi risultati, pubblicati su Nature Medicine, potrebbero stimolare interventi che prolungano la vita dei pazienti con tumori in stadio avanzato.
“La grande domanda a cui stavamo cercando di rispondere è: cosa uccide i malati di cancro? Perché muoiono in un giorno specifico anziché sei mesi prima o dopo?“, ha affermato Matteo Ligorio, MD, Ph.D., Professore Associato di Chirurgia presso l’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. Il Dott. Ligorio ha guidato lo studio insieme a Kelley Newcomer, MD, Professore Associato di Medicina Interna presso l’UT Southwestern, e Nicola Aceto, Ph.D., Professore di Oncologia Molecolare presso l’ETH di Zurigo in Svizzera.
“Il cancro miete circa 600.000 vittime ogni anno negli Stati Uniti. Tuttavia, cosa ponga fine alle loro vite è rimasto un mistero“, ha spiegato il Dott. Ligorio. Sebbene gli scienziati abbiano a lungo ipotizzato che la mortalità per cancro sia causata dalla diffusione dei tumori in tutto il corpo – un fenomeno noto come metastasi – i pazienti spesso convivono con la malattia metastatica per anni, il che suggerisce che questo potrebbe non essere il fattore scatenante del declino clinico che alla fine porta alla morte.
Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti oncologici hanno maggiori probabilità di sviluppare coaguli di sangue nel cuore, nel fegato e nei polmoni, a indicare che il sistema cardiovascolare è alterato nelle neoplasie maligne in stadio avanzato. Tuttavia, non è ancora chiaro se questo fattore contribuisca alla loro morte.
Per approfondire questo quesito, i dottori Newcomer e Ligorio hanno analizzato una coorte retrospettiva di oltre 100 pazienti con tumore del colon-retto, del polmone, delle ovaie, del fegato o del pancreas, deceduti presso il William P. Clements Jr. University Hospital e il Parkland Health e sottoposti ad autopsie di routine. Il Dottor Newcomer ha poi reclutato 31 pazienti terminali ricoverati in hospice: 21 con tumori solidi e 10 con altre patologie.
Nelle settimane successive, ha monitorato ed esaminato questi pazienti. La Dott.ssa Newcomer e l’équipe clinica del Dott. Ligorio hanno inoltre prelevato campioni di sangue ogni volta che i pazienti segnalavano un cambiamento significativo nel loro stato di salute o nel loro punteggio nella scala di valutazione delle prestazioni palliative ( Palliative Performance Scale), uno degli strumenti più comunemente utilizzati al letto del paziente per determinare lo stato dei pazienti in ambito di cure palliative.
Quando questi pazienti morirono – in media circa 38 giorni dopo il loro arruolamento nello studio – il Dott. Ligorio eseguì un’autopsia modificata su ciascuno di essi. Mentre le normali procedure autoptiche tendono a non preservare l’integrità di tutti i principali vasi sanguigni, il suo protocollo modificato li conservò in modo da poterne esaminare le pareti e l’interno.
Le autopsie modificate hanno rivelato che, a differenza dei pazienti deceduti per altre cause, i pazienti affetti da cancro presentavano tipicamente tumori che penetravano le pareti e si estendevano all’interno dei principali vasi sanguigni, tra cui la vena porta, la vena cava inferiore, le vene epatiche e/o l’aorta addominale. In diversi casi in cui erano disponibili scansioni TC, queste escrescenze che invadevano i vasi erano presenti nelle settimane o nei mesi precedenti il decesso, suggerendo che tali lesioni potrebbero essere rilevabili con esami di diagnostica per immagini di routine.
Inoltre, i campioni di sangue prelevati durante le visite di follow-up e analizzati dal team del Dott. Aceto presso l’ETH di Zurigo, hanno rivelato un forte aumento del numero di cellule tumorali nel flusso sanguigno appena prima della morte, rafforzando il massiccio coinvolgimento del sistema cardiovascolare durante la progressione della malattia.
Nel complesso, queste scoperte hanno portato il Dott. Ligorio a una nuova teoria su ciò che uccide i pazienti oncologici: quando i tumori, primari o metastatici, urtano i vasi sanguigni principali, frammenti microscopici dei tumori possono staccarsi e unirsi al flusso sanguigno, aumentando la probabilità che il sangue coaguli. I coaguli che si formano attraverso questo processo limiterebbero il flusso sanguigno agli organi, portando a un’insufficienza multiorgano che alla fine causa la morte.
Per convalidare questa idea, i ricercatori hanno esaminato i dati di imaging TC di 1.250 pazienti oncologici deceduti, raccolti dai collaboratori del Dott. Ligorio presso l’Università di Lubecca e l’Università di Magonza in Germania. Dario Ghersi, MD, Ph.D., Professore Associato presso l’Università del Nebraska a Omaha e William Gasper, Ph.D., studente laureato presso l’Università del Nebraska a Omaha al momento di questa ricerca, hanno co-diretto queste analisi con il Dott. Ligorio, il Dott. Newcomer e il Dott. Aceto. Hanno confermato che la maggior parte di questi pazienti presentava tumori infiltranti i vasi sanguigni principali, a supporto di questa nuova teoria sulla progressione del cancro.
“La chirurgia o la radioterapia per trattare i tumori che si avvicinano ai grandi vasi sanguigni potrebbero potenzialmente trasformare il modo in cui diagnostichiamo, gestiamo e curiamo i pazienti affetti da cancro”, ha affermato il Dott. Newcomer.
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I dottori Newcomer e Ligorio hanno ringraziato i pazienti e le loro famiglie che hanno generosamente accettato di partecipare a questo studio per far progredire la comprensione scientifica del cancro e supportare lo sviluppo di nuovi trattamenti. Hanno inoltre espresso gratitudine alle tre organizzazioni di hospice – Visiting Nurse Association of Texas, Faith Presbyterian Hospice e Pathway Hospice – per la loro collaborazione a questo studio clinico.
Il Dott. Ligorio e il Dott. Newcomer stanno ora progettando sperimentazioni cliniche, insieme al Dott. Herbert J. Zeh III, Presidente e Professore di Chirurgia presso l’UTSW, per testare questi approcci terapeutici e determinare se il target dell’infiltrazione tumorale dei vasi possa prolungare sostanzialmente la sopravvivenza, anche nei pazienti con malattia avanzata.
Fonte:Nature Medicine