Cancro al seno-immagin al microscopio che mostra cellule CAR-NKT modificate con cellule staminali del sangue (blue) che attaccano una cellula tumorale solida umana (magenta). Crediti: Lili Yang Lab/UCLA
Il cancro al seno triplo negativo è uno dei tumori più aggressivi. Il nome dice tutto: non ha i tre bersagli principali che rendono altri tipi di tumore al seno più trattabili con terapie più efficaci.
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un sottotipo aggressivo di carcinoma mammario caratterizzato dalla mancanza di espressione di ER, PR ed HER2. Il suo comportamento aggressivo, l’elevato grado di eterogeneità tumorale e il microambiente tumorale immunosoppressivo (TME) sono associati a scarsi risultati clinici, rapida progressione della malattia e opzioni terapeutiche limitate. Sebbene la terapia con cellule T ingegnerizzate con recettori antigenici chimerici (CAR) abbia mostrato un certo potenziale, la sua applicabilità nel TNBC è ostacolata dall’evasione dell’antigene, dalla soppressione mediata da TME e dai vincoli logistici della produzione di cellule autologhe.
Ricercatori dell’UCLA hanno sviluppato una nuova terapia che potrebbe cambiare radicalmente il piano di trattamento per questa malattia mortale. In uno studio pubblicato sul Journal of Hematology & Oncology, il team descrive in dettaglio come questo nuovo tipo di immunoterapia, chiamata terapia cellulare CAR-NKT, potrebbe attaccare i tumori da più fronti, smantellando al contempo i loro scudi protettivi.
“Le pazienti affette da cancro al seno triplo negativo hanno atteso per troppo tempo migliori opzioni di trattamento”, ha affermato l’autrice principale Lili Yang, Prof.ssa di microbiologia, immunologia e genetica molecolare e membro dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA.
“Avere finalmente una terapia che dimostra una capacità superiore di combattere il cancro, e che è a un passo dalla sperimentazione clinica, è incredibilmente emozionante“.
La terapia utilizza cellule immunitarie ingegnerizzate chiamate cellule CAR-NKT, che possono essere prodotte in serie a partire da cellule staminali del sangue donate e conservate pronte all’uso. Questo approccio pronto all’uso offre un’opzione terapeutica immediatamente disponibile a una frazione del costo delle attuali terapie cellulari personalizzate, che possono arrivare a centinaia di migliaia di dollari.
Una tripla minaccia contro il cancro triplo negativo
Le terapie con cellule CAR-T hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori del sangue, trasformando le cellule immunitarie dei pazienti in armi di precisione. Tuttavia, queste terapie hanno dimostrato di avere difficoltà contro tumori solidi come il cancro al seno che impiegano sofisticati meccanismi di difesa e si evolvono costantemente per eludere il trattamento.
Per affrontare questi ostacoli, la terapia cellulare del team dell’UCLA sfrutta un raro ma potente tipo di cellula immunitaria chiamata cellula T killer naturale invariante, o cellula NKT. Quando dotate di un recettore antigenico chimerico o CAR, che prende di mira la mesotelina, una proteina presente nelle cellule del carcinoma mammario triplo negativo, queste potenti cellule tumorali acquisiscono la capacità di riconoscere e distruggere il cancro attraverso tre meccanismi distinti.
Il primo meccanismo utilizza il CAR ingegnerizzato per colpire la mesotelina, associata a una malattia metastatica più aggressiva. Il secondo sfrutta i recettori natural killer delle cellule che riconoscono più di 20 marcatori molecolari, rendendo quasi impossibile per i tumori eluderli tutti. Il terzo utilizza l‘esclusivo recettore delle cellule T per rimodellare il microambiente tumorale eliminando le cellule immunosoppressive.
“Non stiamo prendendo di mira un solo marcatore molecolare sulle cellule tumorali: ne stiamo identificando decine contemporaneamente“, ha affermato il primo autore Yanruide (Charlie) Li, ricercatore post-dottorato presso il programma di formazione del Broad Stem Cell Research Center dell’UCLA. “È come attaccare una fortezza da ogni direzione contemporaneamente. Il cancro semplicemente non riesce ad adattarsi abbastanza velocemente da riuscire a fuggire“.
Quando il team di ricerca ha testato la nuova terapia su campioni tumorali di pazienti con carcinoma mammario metastatico in fase avanzata, le cellule CAR-NKT hanno ucciso con successo le cellule tumorali in ogni singolo campione testato, eliminando anche le cellule immunosoppressive che i tumori reclutano come scorte protettive.
Progettare l’accessibilità universale
Oltre alle sue molteplici capacità di lotta al cancro, la piattaforma CAR-NKT affronta gli ostacoli critici che limitano l’accesso alla terapia cellulare: complessità di produzione e costi.
Le attuali immunoterapie cellulari richiedono la raccolta delle cellule immunitarie di ciascun paziente, la loro spedizione a laboratori specializzati per la modificazione genetica e la restituzione del prodotto personalizzato al paziente settimane dopo, un processo che può costare cifre a sei zeri e creare pericolosi ritardi per i pazienti affetti da tumori aggressivi.
Il team di Yang adotta un approccio fondamentalmente diverso. Poiché le cellule NKT interagiscono naturalmente con qualsiasi sistema immunitario, possono essere prodotte in serie a partire da cellule staminali del sangue donate utilizzando un sistema scalabile. Una singola donazione potrebbe generare cellule sufficienti per migliaia di trattamenti, riducendo i costi a circa 5.000 dollari a dose.
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Un prodotto per combattere più tumori
Le potenzialità della terapia vanno oltre il carcinoma mammario triplo negativo. Poiché la mesotelina è altamente espressa anche nei tumori ovarici, pancreatici e polmonari, lo stesso prodotto cellulare potrebbe potenzialmente trattare diversi tipi di cancro che rimangono difficili da trattare con le attuali immunoterapie.
“Si tratta davvero di una tecnologia di piattaforma”, ha affermato Yang, che è anche membro dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Una volta completati tutti gli studi preclinici sia per il carcinoma mammario triplo negativo che per il carcinoma ovarico, il team si sta preparando a presentare le domande alla Food and Drug Administration per avviare le sperimentazioni cliniche.
“Abbiamo percorso 99 passi per arrivare fin qui”, ha detto Yang. “Manca solo un ultimo passaggio per iniziare la sperimentazione clinica e dimostrare cosa questa promettente terapia può realmente fare per le pazienti”.