Cancro al seno-immagine: le cellule tumorali (evidenziate in verde) comunicano con gli astrociti (evidenziati in rosso) nel cervello per utilizzare i mattoni secreti dagli astrociti. I nuclei cellulari sono evidenziati in blu. Crediti: Università di Tel Aviv
Uno studio internazionale su larga scala, condotto da ricercatori della Facoltà di Medicina e Scienze della Salute Gray dell’Università di Tel Aviv, ha scoperto un meccanismo che consente al cancro al seno di inviare metastasi al cervello, un evento altamente letale per il quale attualmente non esiste un trattamento efficace. I risultati potrebbero consentire lo sviluppo di nuovi farmaci e un monitoraggio personalizzato per la diagnosi precoce e il trattamento delle metastasi cerebrali.
Lo studio è stato condotto dal Prof. Uri Ben-David e dalla Prof.ssa Ronit Satchi-Fainaro, insieme alle ricercatrici Dott.ssa Kathrin Laue e Dott.ssa Sabina Pozzi dei loro laboratori presso la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute Gray dell’Università di Tel Aviv, in collaborazione con decine di ricercatori provenienti da 14 laboratori in 6 paesi (Israele, Stati Uniti, Italia, Germania, Polonia e Australia).
L’articolo è pubblicato sulla rivista Nature Genetics.
Il Prof. Satchi-Fainaro spiega: “La maggior parte dei decessi correlati al cancro non è causata dal tumore primario, ma dalle sue metastasi agli organi vitali. Tra queste, le metastasi cerebrali sono tra le più letali e difficili da trattare. Una delle principali questioni irrisolte nella ricerca sul cancro è il motivo per cui alcuni tumori metastatizzano in organi specifici e non in altri. Nonostante l’importanza di questo fenomeno, si sa molto poco sui fattori e sui meccanismi che lo determinano. In questo studio, abbiamo unito le forze per approfondire la nostra comprensione e cercare risposte“.
Combinazione di approcci e metodi di ricerca
Lo studio attuale ha combinato due approcci distinti alla ricerca sul cancro: il laboratorio del Prof. Satchi-Fainaro, che studia le interazioni tra le cellule tumorali e l’ambiente circostante (il microambiente tumorale) e il laboratorio del Prof. Ben-David, che studia i cambiamenti cromosomici che caratterizzano le cellule tumorali. Il complesso studio ha coinvolto numerosi metodi e tecnologie scientifiche, tra cui l’analisi dei dati clinici e genomici dei tumori di pazienti con cancro al seno, esperimenti genetici, biochimici, metabolici e farmacologici su cellule tumorali in coltura ed esperimenti funzionali su topi.
I ricercatori hanno innanzitutto identificato una specifica alterazione cromosomica nelle cellule del cancro al seno che predice un’elevata probabilità di metastasi cerebrali. Il Prof. Ben-David spiega: “Abbiamo scoperto che quando il cromosoma 17 in una cellula tumorale perde una copia del suo braccio corto, le probabilità che la cellula invii metastasi al cervello aumentano notevolmente. Abbiamo anche scoperto che la ragione di ciò è la perdita di un gene importante situato su questo braccio. Questo gene è p53, spesso definito “il guardiano del genoma”, e svolge un ruolo cruciale nella regolazione della crescita e della divisione cellulare. Abbiamo scoperto che l’assenza di un p53 funzionale è essenziale per la formazione e la proliferazione di metastasi cerebrali tumorali. Quando abbiamo iniettato nel cervello dei topi cellule tumorali con o senza p53 funzionale, abbiamo scoperto che le cellule con attività p53 alterata prosperavano molto di più. Abbiamo cercato di comprendere il meccanismo che causa questo fenomeno“.
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Il ruolo di p53 nelle metastasi cerebrali
Il Prof. Satchi-Fainaro aggiunge: “L’ambiente del cervello è fondamentalmente diverso da quello del seno, dove si sviluppa il tumore primario, e la domanda è come una cellula tumorale al seno, adattata al suo ambiente originale, possa adattarsi a questo ambiente estraneo. Secondo i nostri risultati, questo adattamento è strettamente legato alla compromissione del gene p53. Abbiamo scoperto che p53 regola la sintesi degli acidi grassi, un processo metabolico particolarmente vitale nell’ambiente cerebrale. Ciò significa che le cellule con p53 danneggiato o prive di p53, producono più acidi grassi rispetto alle cellule normali, il che a sua volta consente loro di crescere e dividersi più rapidamente nel cervello“.
Interazione con le cellule cerebrali e scoperta degli enzimi
La fase successiva dello studio si è concentrata sulle componenti dell’ambiente cerebrale e sulla comunicazione tra cellule cerebrali e cellule tumorali. I ricercatori hanno identificato un’interazione più intensa tra le cellule tumorali con la proteina p53 danneggiata e gli astrociti, cellule di supporto nel cervello che secernono sostanze che aiutano i neuroni.
In assenza di p53, le cellule tumorali sequestrano le sostanze secrete dagli astrociti e le utilizzano per produrre acidi grassi. I ricercatori hanno identificato un enzima specifico chiamato SCD1, un enzima chiave nella sintesi degli acidi grassi, i cui livelli di espressione e attività sono significativamente più elevati nelle cellule tumorali con p53 alterato o assente.
Potenziale per nuovi trattamenti e monitoraggio
Il Prof. Ben-David afferma: “Una volta identificato il meccanismo e i suoi attori chiave, abbiamo cercato di utilizzare i risultati per cercare un potenziale farmaco per le metastasi cerebrali. Abbiamo scelto di concentrarci sull’enzima SCD1 e abbiamo testato l’efficacia di diversi farmaci che ne inibiscono l’attività e sono attualmente in fase di sviluppo. Questi farmaci erano originariamente indicati per altre malattie, ma abbiamo scoperto che l’inibizione di SCD1 nelle cellule metastatiche cerebrali con p53 alterata era efficace e ostacolava significativamente lo sviluppo e la proliferazione di metastasi cancerose, sia nei topi che in campioni di metastasi cerebrali di donne con tumore al seno“.
I ricercatori aggiungono che i loro risultati potrebbero anche aiutare medici e pazienti a prevedere la progressione della malattia: anche in una fase iniziale del cancro al seno, è possibile identificare la presenza di una mutazione p53 (o delezione del braccio corto del cromosoma 17), che aumenta significativamente il rischio di metastasi cerebrali in seguito. Ad esempio, i medici potrebbero evitare di prescrivere trattamenti biologici aggressivi con gravi effetti collaterali a pazienti non ad alto rischio di metastasi cerebrali, optando invece per un trattamento aggressivo quando il rischio è elevato.
Inoltre, i medici possono personalizzare il monitoraggio in base al livello di rischio del paziente, ad esempio sottoponendo i pazienti ad un rischio maggiore di metastasi cerebrali a frequenti risonanze magnetiche cerebrali. Questo tipo di monitoraggio intensivo consentirebbe una diagnosi e un trattamento precoci, aumentando significativamente le possibilità di guarigione.
I ricercatori concludono: “In questo studio, abbiamo unito le forze in un ampio sforzo internazionale per affrontare una domanda di fondamentale importanza: qual è il meccanismo che consente al cancro al seno di metastatizzare al cervello? Abbiamo identificato diverse caratteristiche delle cellule tumorali causalmente collegate a questo fenomeno mortale e i risultati ci hanno permesso di proporre nuovi bersagli farmacologici per le metastasi cerebrali, una condizione per la quale attualmente non esiste alcun trattamento efficace. Inoltre, abbiamo testato farmaci che inibiscono uno specifico meccanismo metabolico, gli inibitori della SCD1 e li abbiamo trovati efficaci contro le metastasi cerebrali. Inoltre, ci aspettiamo che i nostri risultati migliorino la capacità degli oncologi di identificare i pazienti ad alto rischio e di prepararsi di conseguenza. Sebbene la strada da percorrere sia ancora lunga, il potenziale è immenso”.
Fonte: Nature Genetics