Cancro al seno luminale A-Immagine Credit Public Domain-
“Il cancro al seno luminale A (Luminal A) è un tipo di cancro sensibile agli ormoni e quindi possiede i recettori per gli estrogeni (ER+) e progestinici (PR+) e potrà essere contrastato da una terapia anti-ormonale oltre che dalla classica chemioterapia.
Un gruppo di ricerca della LKS Faculty of Medicine, l’Università di Hong Kong (HKUMed) ha scoperto che la delezione somatica di un gene soppressore tumorale AKTIP promuove lo sviluppo del cancro al seno luminale A e la resistenza alla terapia endocrina.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Cell Reports.
Il cancro al seno è il cancro più comune e la terza principale causa di morte per cancro tra le donne di Hong Kong e può essere classificato in diversi sottotipi molecolari. Ogni sottotipo ha caratteristiche cliniche, profili genetici e linee guida di trattamento distinti. Mentre la malattia può essere ereditaria con mutazioni ereditarie in geni come BRCA1, la maggior parte dei casi di cancro al seno sono il risultato somatico di mutazioni non ereditarie acquisite durante la vita.
Spiegano gli autori:
“Il carcinoma mammario è suddiviso in base all’espressione dell’mRNA di 50 geni (PAM50) in 5 sottotipi molecolari intrinseci, tra cui luminale A e luminale B. Questi sottotipi hanno caratteristiche istopatologiche uniche, manifestazioni cliniche e risposte alle terapie sistemiche. Oltre ai modelli distinti di espressione genica, il profilo genomico dei campioni di cancro al seno ha rivelato modelli di aberrazione somatica che sono arricchiti in particolari sottotipi molecolari della malattia. I sottotipi luminale A e luminale B, che rappresentano il 60-70% dei tumori al seno, si distinguono dagli altri sottotipi per essere ERα-positivi. I tumori luminali B tendono ad essere più aggressivi e sono associati a una prognosi peggiore rispetto ai tumori luminali A. I trattamenti standard per i tumori luminali sono la terapia endocrina (p. es., Tamoxifene) e la chemioterapia. Tuttavia, circa 1/3 dei pazienti che inizialmente rispondono al tamoxifene alla fine ricadrebbe in una malattia endocrino-resistente”.
Il cancro al seno luminale A, che esprime un recettore ormonale chiamato recettore degli estrogeni α (ERα), è il sottotipo più comune e costituisce il 60-70% di tutti i casi di carcinoma mammario. Poiché le cellule tumorali esprimono ERα che alimenta lo sviluppo del cancro, il target di ERα da parte di agenti terapeutici (terapia endocrina) è lo standard della gestione del carcinoma mammario luminale.
Tuttavia, un terzo delle pazienti con carcinoma mammario luminale A che inizialmente rispondono alla terapia endocrina alla fine sviluppa resistenza alla terapia. La delezione del gene AKTIP è osservata in circa il 55% dei casi di carcinoma mammario luminale. Nonostante l’elevata presenza, la conseguenza della delezione genica era sconosciuta.
Attraverso approcci multi-omici e di biologia molecolare che utilizzano linee cellulari di cancro al seno, campioni clinici, modello murino e organoidi derivati da pazienti oncologici, il team ha fatto la scoperta intrigante che la perdita del gene AKTIP promuove il cancro al seno aumentando il livello di espressione proteica di ERα. Coerentemente con le conseguenze pro-cancro osservate in questi modelli sperimentali, un’analisi dei dati delle pazienti ha mostrato che le pazienti con carcinoma mammario luminale A con delezione del gene AKTIP hanno una sopravvivenza peggiore.
È importante sottolineare che le cellule del cancro al seno con perdita di AKTIP sono resistenti alla terapia endocrina. Questa resistenza endocrina è dovuta all’attivazione concomitante di un’altra via di sopravvivenza JAK2/STAT3, che rappresenta una via di fuga alternativa utilizzata dalle cellule tumorali quando ERα è inibito. Basandosi su questa scoperta, il team ha inoltre scoperto che il blocco di questa via di fuga alternativa mediante l’aggiunta dell’inibitore JAK2/STAT3 può superare la resistenza.
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Questo studio ha identificato una nuova aberrazione del conducente del carcinoma mammario luminale e le possibilità terapeutiche mirate ai tumori al seno con delezione del gene AKTIP.
“Mostriamo una chiara evidenza che la delezione di AKTIP è una mutazione cromosomica prognosticamente e terapeuticamente rilevante nel cancro al seno luminale. Le nostre scoperte secondo cui l’inibitore JAK2/STAT3 può invertire la resistenza endocrina causata dalla delezione di AKTIP devono essere ulteriormente studiate.
Astratto grafico:
Immagine: astratto grafico. Credito: Cell Reports.
I dati genomici dalla profilazione del DNA del tumore stanno guidando sempre più la cura del cancro con la terapia personalizzata che può essere formulata in base allo stato genetico del paziente oncologico. Questo approccio di medicina di precisione può uccidere le cellule tumorali in modo efficiente con effetti collaterali meno tossici. “Lo stato del gene AKTIP utilizzato come biomarcatore predittivo può perfezionare il trattamento per il carcinoma mammario luminale“, ha spiegato la dottoressa Lydia Cheung Waiting, assistente Professore della School of Biomedical Sciences, HKUMed.
Fonte: Cell Reports
