Cancro al pancreas-immagine: effetti dell’inibizione di RAS(ON) sul pre-TME dopo 3 dosi. Fonte: Science
Un nuovo studio preclinico sui topi dimostra che le cellule precancerose nel pancreas possono essere eliminate prima che abbiano la possibilità di trasformarsi in tumori. L’utilizzo di una terapia sperimentale mirata alle lesioni precancerose microscopiche nel pancreas ha quasi raddoppiato la sopravvivenza in modelli murini di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) rispetto allo stesso trattamento somministrato dopo lo sviluppo del tumore.
La ricerca, pubblicata su Science, è stata condotta da medici-ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e dell’Abramson Cancer Center di Penn Medicine. È la prima volta che gli scienziati dimostrano che un intervento medico può arrestare la crescita di lesioni precancerose nel pancreas prima che si trasformino in cancro pancreatico, fornendo una solida prova a sostegno del fiorente campo dell’intercettazione del cancro.
“Sono convinto che l’intercettazione del cancro diventerà la prossima frontiera della terapia oncologica”, ha affermato il coautore corrispondente Robert Vonderheide, MD, DPhil, Direttore dell’Abramson Cancer Center.
“Il cancro al pancreas ha una prognosi ostinatamente sfavorevole, opzioni terapeutiche limitate e nessuna strategia di screening o prevenzione comprovata. Se riuscissimo a trovare un modo per intercettarlo, per identificare e neutralizzare le anomalie nelle loro fasi iniziali di malignità, sarebbe una svolta epocale”.
L’intercettazione del cancro è una strategia distinta dalla prevenzione del cancro
A differenza delle strategie di prevenzione, come la vaccinazione contro l’HPV o la cessazione del fumo, che mirano a impedire del tutto la formazione del cancro, l’intercettazione del cancro si concentra sulle fasi iniziali del percorso di una cellula verso la malignità. La colonscopia è un esempio di intercettazione “meccanica”, in quanto i polipi precancerosi vengono rimossi prima che si trasformino in cancro del colon-retto. Poiché il cancro diventa più difficile da trattare man mano che cresce, il concetto di trattare le lesioni precancerose prima che diventino cancerose è logico in teoria, ma difficile da dimostrare.
“Questo studio fornisce una prova preclinica del concetto che l’intercettazione medica del cancro funziona meglio del trattamento dopo la diagnosi“, ha affermato l’autore principale Minh Than, MD, Ph.D., ricercatore clinico e specialista in ematologia-oncologia.
“Questo studio ci dimostra l’importanza di un approccio proattivo, anziché reattivo, nella lotta contro il cancro. Sarà entusiasmante valutare questo aspetto sui nostri pazienti nella prossima fase di questa ricerca“.
L’intercettazione del cancro tramite l’inibizione del RAS è efficace nei topi
Per questo studio, il team di ricerca ha utilizzato due inibitori sperimentali che prendono di mira il gene KRAS, responsabile del cancro. Oltre il 90% dei tumori al pancreas è causato da mutazioni del gene KRAS, la mutazione genetica più comune tra tutti i tipi di cancro, a lungo considerata “non trattabile farmacologicamente”.
Nel 2021, il primo inibitore di KRAS è stato approvato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule e, da allora, altri inibitori di KRAS sono entrati nella fase di sperimentazione clinica per diversi tipi di cancro, incluso il cancro al pancreas.
La maggior parte dei tumori PDAC (adenocarcinoma duttale pancreatico) origina da lesioni microscopiche note come PanIN (neoplasie intraepiteliali pancreatiche) troppo piccole per essere visibili alle scansioni, e quasi tutte le PanIN presentano mutazioni del gene KRAS. Le PanIN sono comuni nel pancreas degli adulti, ma solo una rarissima minoranza si trasforma in tumore; gli scienziati non comprendono appieno le cause di questa rara trasformazione maligna.
Sebbene questo studio non fosse incentrato sulla comprensione della biologia o sul miglioramento dell’individuazione delle PanIN, il team di ricerca ha ipotizzato che eliminare queste lesioni precoci con inibitori di KRAS, anche senza sapere quali abbiano un potenziale maligno, potrebbe essere una strategia efficace per impedire che si trasformino in PDAC.
Il team ha valutato due composti scoperti da Revolution Medicines, i cui scienziati hanno contribuito allo studio. Entrambi i composti sono progettati per inibire il RAS quando è attivo e favorisce la crescita del cancro.
RMC-9945 è un composto preclinico che agisce selettivamente su KRAS G12D, la forma più comune di mutazione di KRAS nel cancro del pancreas, e rappresenta una classe di inibitori orali selettivi di RAS(ON) G12D, tra cui il farmaco sperimentale Zoldonrasib (RMC-9805).
RMC-7977 è un composto preclinico che ha come bersaglio diverse varianti di RAS(ON) e rappresenta una classe di inibitori orali multi-selettivi di RAS(ON) che include il farmaco sperimentale Daraxonrasib (RMC-6236).
Il team di ricerca ha utilizzato un modello murino immunocompetente sviluppato dalla Penn, dotato di un sistema immunitario sano e funzionale, considerato il gold standard a livello mondiale per la valutazione preclinica di potenziali terapie per l’adenocarcinoma pancreatico (PDAC).
Innanzitutto, hanno stabilito una cronologia di base dello sviluppo di PanIN e PDAC in un gruppo di controllo. Successivamente, hanno trattato un gruppo di intervento con RMC-9945 o RMC-7977, dopo lo sviluppo di PanIN, ma prima dello sviluppo del tumore.
Dopo 10 giorni di trattamento si è osservata una riduzione delle lesioni precancerose, con una riduzione ancora più marcata dopo 28 giorni. A questo punto, lo sviluppo dei tumori era più lento e la sopravvivenza dei topi era maggiore rispetto a quella dei topi non sottoposti al trattamento.
Il team ha quindi scoperto che il trattamento a lungo termine con RMC-7977 nei topi portatori di PanIN ha triplicato il tempo mediano di sopravvivenza complessiva rispetto al gruppo di controllo non trattato con PanIN. Infine, il gruppo di intervento che ha ricevuto il trattamento “prima” dello sviluppo dei tumori è sopravvissuto quasi il doppio del tempo rispetto al gruppo di topi trattati solo “dopo” lo sviluppo del tumore.
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La futura sperimentazione clinica si concentrerà sui pazienti ad alto rischio
“Il confronto diretto effettuato in questo studio identifica i PanIN come potenziali bersagli per l’intercettazione del cancro e apre la strada all’esplorazione degli inibitori di KRAS in un nuovo contesto”, ha affermato il coautore corrispondente Ben Stanger, MD, Ph.D., Professore di ricerca sul cancro titolare della cattedra Hanna Wise e Direttore del Penn Pancreatic Cancer Research Center.
“Tuttavia, poiché le lesioni PanIN non sono visibili agli esami di imaging e stiamo parlando di trattare individui che non hanno una diagnosi di cancro, dobbiamo riflettere attentamente su come applicare questa ricerca preclinica alla popolazione appropriata per gli studi sull’uomo“.
Il team si propone di tradurre la ricerca in una sperimentazione clinica incentrata su pazienti ad alto rischio già monitorati per cisti pancreatiche, formazioni di dimensioni maggiori rispetto alle PanIN, che presentano comunque un basso rischio di cancro, ma che vengono in genere rimosse chirurgicamente se raggiungono una certa dimensione.
Se questo approccio dovesse concretizzarsi, il team di ricerca prevede che sarebbe particolarmente indicato per individui con una predisposizione genetica al cancro al pancreas, tra cui mutazioni dei geni BRCA1, BRCA2 o PALB2, pancreatite ereditaria, cisti precancerose o altri fattori di rischio significativi. In futuro, la strategia potrebbe essere presa in considerazione per una gamma più ampia di individui a rischio intermedio.
Fonte: Science